В исследовании, опубликованном 23 января 2020 года издательством Gastroenterology, исследователи из Медицинской школы Сан-Диего Калифорнийского университета впервые продемонстрировали, что с прогрессированием фиброза печени потенциально можно бороться, манипулируя особой популяцией клеток печени, называемой звездчатыми клетками печени (HSC).
В печени HSC обнаруживаются в трех формах: наивных у здоровых людей, активированных у людей с заболеваниями печени и инактивированных у людей, переболевших фиброзом печени. Как в тканях печени мыши, так и человека, исследователи обнаружили, что они могут контролировать этот клеточный переключатель, активируя или ингибируя определенные факторы транскрипции, молекулы, которые включают или выключают гены."
«Мы рады обнаружить, что HSC обладают такой гибкостью и что мы можем изменять их тип, манипулируя задействованными молекулами», – сказала Татьяна Киселева, доктор медицинских наук, доцент хирургии в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего. "Эти идеи могут позволить нам разработать новые способы остановить прогрессирование фиброза печени."Киселева вела исследование с первым автором Сяо Лю, исследователем в ее лаборатории.
У здоровых людей наивные HSCs накапливают витамин A и поддерживают нормальную функцию печени – фильтруют кровь, метаболизируют лекарства и вырабатывают желчные кислоты для улучшения пищеварения.
Но при алкогольной болезни печени или гепатите HSC активируются и начинают вырабатывать коллаген, что является признаком фиброза.
По словам Киселевой, цель исследования заключалась в том, чтобы: 1) понять механизм, который переключает HSC из их наивного в активное состояние, и 2) найти способы остановить процесс и инактивировать HSC, производящие коллаген.
Киселева и ее команда определили несколько факторов транскрипции, которые отличают активные HSC от наивных HSC, и изучили их на образцах печени человека и моделях мышей. Некоторые из обнаруженных факторов транскрипции предотвращают активацию HSC или инактивируют их.
Когда уровни каждого из этих наивно-ассоциированных факторов транскрипции снижались в HSC мыши, клетки становились активными, увеличивали выработку коллагена и способствовали фиброзу. Фиброз печени был более тяжелым у мышей, лишенных этих факторов транскрипции.
Исследователи также использовали противоположный подход, стимулируя один из этих факторов транскрипции, PPARγ, с химическим веществом под названием розиглитазон.
У мышей, получавших розиглитазон, исследователи наблюдали регресс фиброза печени и более быстрое разрешение фиброзных рубцов, чем у необработанных мышей.
"По сути, мы обнаружили, что можем помочь PPARγ остановить производство коллагена активированными HSC ", – сказала Киселева.
По ее словам, срочно необходимы новые терапевтические мишени для лечения фиброза печени. По данным Национального института здоровья США, потеря веса – единственный известный метод уменьшения фиброза печени, связанного с НАЖБП и НАСГ.
Терапевтические препараты для замедления прогрессирования заболевания доступны только на поздних стадиях, когда НАСГ привел к циррозу печени. Алкогольная болезнь печени чаще всего лечится кортикостероидами, но они не очень эффективны. Ранняя трансплантация печени – единственное доказанное лекарство, но она предлагается только в некоторых медицинских центрах ограниченному числу пациентов.
Чтобы продолжить свои усилия, Киселева и команда в настоящее время изучают роль других факторов транскрипции, участвующих в поддержании наивности HSC, и ищут активаторы и ингибиторы.
Они также планируют более внимательно изучить гены, которые регулируют эти факторы транскрипции, и определить, могут ли они быть непосредственно нацелены на инактивацию HSC.