Болезнь Паркинсона – нейродегенеративное заболевание, вызванное избирательной гибелью дофаминергических нейронов, которые передают информацию от черной субстанции среднего мозга к полосатому телу, что приводит к снижению выработки дофамина. Симптомы включают тремор конечностей, неподвижность, ригидность мышц и другие двигательные нарушения. В настоящее время доступны методы лечения, такие как добавки дофамина, но все еще нет способа подавить дофаминергическую нейродегенерацию.
В предыдущих исследованиях сообщалось, что воспалительный ответ, вызванный активацией микроглии (клеток, ответственных за иммунную функцию в головном мозге), наблюдается в черной субстанции среднего мозга пациентов с болезнью Паркинсона.
Дальнейшие эксперименты, предназначенные для имитации состояния среднего мозга in vivo (культура срезов среднего мозга), показали, что активация микроглии запускает избирательную дегенерацию дофаминергических нейронов в черной субстанции и что оксид азота (NO), полученный из активированной микроглии, участвует в нейродегенерации. Эти данные свидетельствуют о том, что соединения с противовоспалительным действием на микроглию могут подавлять дофаминергическую дегенерацию.
Таким образом, исследователи проанализировали ароматический тумерон (ар-турмерон), основной компонент эфирного масла куркумы, который, как сообщается, оказывает противоопухолевое и противовоспалительное действие на микроглию.
Они использовали линию микроглиальных клеток BV2 и культуры срезов среднего мозга, чтобы: 1) определить, подавляет ли ар-турмерон дофаминергическую нейродегенерацию за счет своего противовоспалительного действия, и 2) идентифицировать структурно похожие соединения (производные), которые могут иметь более сильные противовоспалительные и нейропротекторные эффекты.
Ар-турмерон имеет асимметричный углерод (S-Tur), поэтому исследователи подготовили восемь аналогов и попытались определить те, которые обладают более сильным противовоспалительным действием. Они использовали ингибирующее действие на воспалительную реакцию, вызванную активацией клеток BV2, стимулированной липополисахаридами (LPS), в качестве индикатора. Аналогами с более сильным противовоспалительным действием, чем S-Tur, были (R) -ар-турмерон (R-Tur), ар-атлантон (Atl) и аналог 2 (A2).
Чтобы проверить, обладают ли эти соединения, включая S-Tur, ингибирующим действием на дофаминергическую дегенерацию, исследователи затем наблюдали культуры срезов среднего мозга, в которых активация микроглии была вызвана интерфероном-γ и стимуляция LPS (IFN-γ/ LPS). Все четыре соединения значительно подавляли уменьшение количества дофаминергических нейронов, индуцированное IFN-γ/ LPS. Однако выработка NO, который высвобождается из активированной микроглии и участвует в дофаминергической нейродегенерации, вообще не подавлялась. Кроме того, три соединения, S-Tur, Atl и A2, ингибировали дофаминергическую дегенерацию, вызванную MPP +, токсином, который избирательно повреждает дофаминергические нейроны независимо от активности микроглии.
Эти результаты показывают, что S-Tur и его производные, Atl и A2, оказывают прямое действие на дофаминергические нейроны и проявляют нейропротекторные эффекты. Кроме того, анализ с использованием линий дофаминергических клеток-предшественников и культур срезов среднего мозга показал, что нейропротекторные эффекты Atl и A2 опосредуются активацией Nrf2, фактора транскрипции, который увеличивает антиоксидантную активность клеток.
«Наше исследование выявило новый механизм, с помощью которого ар-турмерон и его производные напрямую защищают дофаминергические нейроны мезэнцефальных срезов, независимо от их ранее сообщенного противовоспалительного действия на микроглию», – сказал доцент Такахиро Секи, возглавлявший исследование. «Мы показали, что два производных, Atl и A2, проявляют нейропротекторные эффекты, увеличивая экспрессию антиоксидантных белков за счет активации Nrf2.
В частности, аналог A2, идентифицированный в этом исследовании, является мощным активатором Nrf2 и, как предполагается, обладает сильным антиоксидантным действием. Мы думаем, что это соединение может быть новым дофаминергическим нейропротекторным агентом для лечения болезни Паркинсона, а также может быть использовано для лечения других заболеваний, вызванных окислительным стрессом, таких как заболевания печени и почек."