Представьте на мгновение, что вы живете в центре постоянно меняющегося лабиринта: дорожки движутся и расходятся, широкие прямые дороги, извивающиеся и сжимающиеся в узкие, извилистые дорожки, новые дороги появляются из того, что было раньше. тупики. Путешествуя по этому лабиринту, вы путешествуете только по различным дорожным знакам (e.грамм., «СТОП», «МЕДЛЕННО», «ОДИН ПУТЬ» и «НЕ ВХОДИТЕ»), которые указывают, можно ли и каким образом проходить разные пути.
Один из таких лабиринтов находится внутри каждой нашей клетки: хроматин, в котором ДНК упакована белками, называемыми гистонами. Упаковка ДНК может быть более плотной или более рыхлой в разных областях хроматина. В то время как свободная упаковка указывает на «активную» или «включенную» область гена, плотное уплотнение означает «молчащую» или «выключенную» область гена. Интересно, что хроматин также содержит различные «дорожные знаки» в виде химических модификаций гистонов (или меток гистонов), которые указывают на активные, неактивные или поврежденные области хроматина и дают команду различным связанным с хроматином механизмам в регуляции гена. экспрессия, репликация ДНК и восстановление повреждений.
В то время как некоторые хорошо известные «дорожные знаки» хроматина, такие как ацетилирование лизина (Kac) и метилирование (Kme), были хорошо изучены, биологические значения многих других «знаков», особенно недавно идентифицированных гистоновых меток, остаются загадочными.
В поисках нового «дорожного знака» хроматина команда доктора Ли обнаружила новую гистоновую метку, глутарилирование лизина (Kglu) по гистону H4, лизину-91 (H4K91glu) из клеток человека. "Я был так взволнован, обнаружив этот новый гистоновый знак. А теперь представьте, что в лабиринте вы наткнулись на новый знак, которого раньше не видели.
Кто его туда кладет? Что это значит?- сказала доктор Сюконг Бао, научный сотрудник лаборатории доктора Ли и первый автор исследования, но она также отмечает, что раскрыть эти тайны сложно, ради чего она потратила на проект более пяти лет. Наконец, исследователи обнаружили, что эта метка особенно распространена в промоторных областях активного «открытого» хроматина, где гены сильно экспрессируются – что эквивалентно дорожному знаку в лабиринте, показывающему «скоростную автомагистраль».«Мы считаем, что H4K91glu является« знаком »для активации экспрессии генов», – сказал д-р Ли. «И этот« знак », похоже, сохранился в процессе эволюции, поскольку мы обнаружили его не только в клетках человека, но и у мышей, мух, червей и даже в клетках пекарских дрожжей."
Помимо маркировки активной области генома, H4K91glu фактически вносит непосредственный вклад в формирование более открытой доступной структуры хроматина, способствующей экспрессии генов. В этом исследовании группа доктора Ли обнаружила, что H4K91glu дестабилизирует нуклеосому, основную повторяющуюся единицу хроматина, и приводит к активации или «открытию» хроматина. "Это имеет смысл, если вы знакомы с химией, поскольку метка ставит отрицательный заряд на изначально положительно заряженный остаток лизина.
Таким образом, он вызывает отталкивание заряда-разряда внутри нуклеосомы и делает ее более склонной к распаду », – говорит д-р Ли.
Как и в постоянно меняющемся лабиринте, упаковка хроматина очень динамична. Уплотненная область хроматина в этот момент может быстро превратиться в расслабленную в следующий момент, что позволяет быстро переключаться между состояниями гена ВКЛ и ВЫКЛ. Между тем, когда структура хроматина изменяется в определенной области, старые «дорожные знаки» (i.е., гистоновые метки) удаляются, а новые устанавливаются ферментами, называемыми «стирателями» и «писателями» гистоновых меток, соответственно. «Чтобы понять гистоновую метку, необходимо найти ее« писатель »и« ластик », – говорит Ли, чья команда дополнительно определила ферменты, которые« записывают »и« стирают »= метку H4K91glu: KAT2A, работающую вместе с ?-кетоадипатдегидрогеназа (?-KADH), добавляет метку H4K91glu, а SIRT7 работает над ее удалением.
Далее исследователи продемонстрировали, что H4K91glu должен быть удален с помощью SIRT7, чтобы открытая область хроматина могла быть инактивирована и конденсироваться во время деления клетки или на локальном участке повреждения ДНК.
Таким образом, исследование доктора Ли идентифицировало H4K91glu как новую гистоновую метку и раскрыло его регуляцию и функцию в структуре и динамике хроматина, сделав нас на один шаг ближе к расшифровке все же загадочного лабиринта хроматина.
Результаты этого исследования также заложили основу для выяснения того, как эта новая гистоновая метка способствует здоровью и заболеваниям человека, и откроют возможности для разработки терапевтических агентов для лечения заболеваний человека, связанных с неправильной регуляцией гистона H4K91glu и структуры хроматина.