Хайко Ликерт и его исследовательская группа взялись за решение этой задачи. Ликерт – директор Института диабета и исследований регенерации в Helmholtz Zentrum Munchen, профессор биологии бета-клеток Мюнхенского технического университета (TUM) и член Немецкого центра исследований диабета (DZD). Далее Ликерт и первый автор Аника Ботчер рассказывают о своей последней статье об основных механизмах функции стволовых клеток кишечника, опубликованной в Nature Cell Biology.
Почему кишечник так важен для медицинских исследований?
Хайко Ликерт: Как пищеварительная и крупнейшая эндокринная система организма, кишечник играет центральную роль в регуляции энергии и гомеостаза глюкозы. Функции кишечника выполняются специализированными клетками, которые постоянно генерируются и обновляются каждые 3-4 дня из кишечных стволовых клеток.
Например, так называемые энтероэндокринные клетки производят более 20 различных типов гормонов, которые сигнализируют мозгу и поджелудочной железе, чтобы регулировать, например, аппетит, прием пищи, опорожнение желудка и секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Еще одна важная функция кишечника осуществляется так называемыми клетками Панета, которые вырабатывают дефенсины и защищают от вторжения патогенов. Следовательно, неудивительно, что дисфункция кишечника связана с различными заболеваниями, такими как хроническое воспаление, колоректальный рак и диабет, от которых страдают миллионы людей во всем мире.
Какие выводы были наиболее важными в вашем последнем исследовании стволовых клеток кишечника??
Аника Ботчер: Мы улучшили наше понимание того, как кишечные стволовые клетки постоянно обновляются и дают начало специализированным типам клеток с беспрецедентным разрешением отдельных клеток. Таким образом, теперь мы можем описать потенциальные популяции предшественников для каждой клетки кишечника, и мы показали, что для каждого клона кишечные стволовые клетки дают начало унипотентным клонам-предшественникам. Кроме того, мы идентифицировали специфический сигнальный путь ниши кишечных стволовых клеток (так называемый путь полярности Wnt / планарных клеток), регулирующий самообновление кишечных стволовых клеток и решения о клонировании. Это очень важно, поскольку мы знаем, что стволовые клетки кишечника могут бесконечно обновлять и поддерживать функцию кишечника и тканевой барьер.
Это 6 метров эпителия и более 100 миллионов клеток, генерируемых каждый день у человека! Более того, эти клетки дифференцируются в каждый отдельный тип клеток.
Поэтому риск того, что этот процесс самообновления или спецификации клонов не приведет к хроническому заболеванию, довольно высок.
Используя более технический термин, мы смогли очертить подробное дерево клонов кишечных стволовых клеток и идентифицировать новые нишевые сигналы. Чтобы получить эти прорывные результаты, мы интегрировали мечение клонов редких кишечных клонов с временным разрешением с использованием различных репортерных линий мышей с полногеномным и целевым анализом экспрессии одноклеточных генов для анализа решений о происхождении кишечных стволовых клеток.
Вместе с командой компьютерных биологов Фабиана Тайса из Гельмгольца в Мюнхене и TUM мы профилировали 60000 кишечных клеток. Чтобы проанализировать этот набор данных, мы использовали недавно разработанные методы машинного обучения для автоматического определения ветвящихся клонов и ключевых факторов в пространстве экспрессии генов. Результаты широко применимы и одинаково важны для лечения рака, воспалений и колитов, а также ожирения и диабета.
Как можно применить это новое знание в терапевтических подходах??
Хайко Ликерт: Это исследование бросает вызов существующим парадигмам, и мы улучшили наше понимание самообновления кишечных стволовых клеток, их гетерогенности и набора клонов. Мы можем использовать эти базовые знания, чтобы составить карту того, что происходит с выделением и дифференцировкой клонов кишечных стволовых клеток во время хронического заболевания.
Понимание этого поможет нам разработать специфические методы лечения этих заболеваний путем нацеливания на предшественников клонов, например, для регенерации образования специфических клеток, которые теряются во время прогрессирования заболевания, или для выявления и уничтожения стволовых клеток рака кишечника. В частности, в нашем институте мы сосредоточим наши усилия на диабете.