Внутри трехмерной структуры хроматина есть определенные области, называемые «топологически ассоциирующими доменами» или TAD. Они содержат последовательности ДНК (от тысяч до миллионов оснований ДНК), которые физически взаимодействуют друг с другом, что позволяет предположить, что гены в этих доменах могут работать вместе. Обнаруженные в 2012 году, функции TAD еще не полностью изучены, но известно, что нарушение TAD нарушает регуляцию генов, и это может быть механизм, который раковые клетки используют для изменения экспрессии генов.
Теперь ученые под руководством Элизы Ориккио из EPFL в сотрудничестве с Джованни Чириелло из UNIL обнаружили, что мутация определенного гена приводит к изменению взаимодействий внутри TAD. Ген называется EZH2 и обычно участвует в подавлении транскрипции гена – первом этапе экспрессии гена.
Фактически, мутации EZH2 играют ключевую роль в инициировании опухолей и могут использоваться в качестве маркера для диагностики нескольких различных типов рака.
Ученые изучили так называемую мутацию EZH2, вызывающую усиление функции. Эти типы мутаций усугубляют функцию гена и помогают опухолевым клеткам расти. Здесь исследователи обнаружили, что EZH2 действует не случайным образом в геноме, а, скорее, предпочтительно в определенных TAD.
Мутировавший EZH2 отключает целые домены, отключая гены, которые обычно подавляют опухоли. В их исследовании потеря нескольких генов синергетически ускоряла развитие опухолей.
А когда исследователи подавили мутировавший EZH2 лекарством, все функции были восстановлены.
Это исследование впервые показывает, что мутировавший EZH2 влияет не на отдельные гены, а на целые домены хроматина, изменяя взаимодействия и экспрессию генов, подавляющих опухоль, содержащихся в этих доменах.
«Исследование подчеркивает важность рассмотрения трехмерной организации генома в ядре, чтобы лучше понять, как мутации в раковых клетках используют эту организацию для поддержки роста опухоли», – говорит Элиза Ориккио. «Фармакологические ингибиторы, которые блокируют онкогенную активность EZH2, в настоящее время проходят клинические испытания, и это исследование дает дополнительную информацию об их терапевтическом потенциале."