Вдохновленные идеями физики фазовых переходов и физики полимеров, исследователи из Отделения физических и биологических наук Калифорнийского университета в Сан-Диего поставили перед собой задачу определить организацию ДНК внутри ядра живой клетки. Результаты их исследования, недавно опубликованного в Nature Communications, предполагают, что фазовое состояние геномной ДНК «в самый раз» – гель балансирует на границе раздела фаз между гелем и золем, фазовый переход твердое тело-жидкость.
Подумайте о пудинге, панакоте или даже о каше.
Последовательность этих восхитительных блюд должна быть идеальной, чтобы ими можно было наслаждаться в идеале. Так же, как фазовый переход «золь-гель», по мнению ученых, кажется правильным для объяснения времени геномных взаимодействий, которые определяют экспрессию генов и соматическую рекомбинацию.
«Это открытие указывает на общий физический принцип хромосомной организации, который имеет важное значение для многих ключевых процессов в биологии, от производства антител до дифференциации тканей», – сказала Ольга Дудко, теоретик-биофизик и профессор кафедры физики Калифорнийского университета в Сан-Диего. , который сотрудничал с коллегой Корнелисом Мюрром, выдающимся профессором секции молекулярной биологии, над исследованием.
Вместе с бывшим аспирантом Дудко Яоцзюном Чжаном, ныне докторантом в Принстоне, и докторантом Мюрре Нимишем Кханной, команда собрала и проанализировала данные о движении ДНК внутри живых В-клеток млекопитающих у мышей, чтобы понять, как удаленные геномные взаимодействия создают разнообразный пул. антител адаптивной иммунной системой.
У млекопитающих, таких как грызуны и люди, сегменты генов иммуноглобина расположены в группах вариабельных (V), разнообразных (D) и соединяющихся (J) сегментов. Эти сегменты V, D и J случайным образом объединяются в процессе соматической рекомбинации.
Это происходит до контакта с антигеном и во время развития B-клеток в лимфоидной ткани иммунной системы или костном мозге. Эти случайные генетические взаимодействия приводят к различным белковым кодам, которые соответствуют антигенам, активирующим лимфоциты.
Ученые изучили различные взаимодействия между сегментами генов V и DJ. Хотя как именно происходят эти взаимодействия, остается неизвестным, исследователи Калифорнийского университета в Сан-Диего разработали стратегию отслеживания движения V и DJ в B-лимфоцитах.
Они обнаружили, что сегменты V и DJ были захвачены в конфигурациях, которые допускали только локальное движение – другими словами, сегменты оставались пространственно проксимальными, если они изначально были близки, или они оставались отдельными, если они изначально были пространственно удалены. Исследователи также наблюдали в подмножестве клеток резкие изменения движения V и DJ, вероятно, вызванные временными изменениями хроматина.
Сравнивая экспериментальные и смоделированные данные, ученые пришли к выводу, что ограниченное движение вызвано сетью поперечно сшитых цепей хроматина или сеткой мостиков между нитями ДНК, которые характерны для гелевой фазы.
Тем не менее, количество этих поперечных сшивок «в самый раз», чтобы уравновесить ДНК около фазы золя – жидкой фазы, описывающей раствор несшитых цепей.
Эта закономерность подсказала ученым, что существует определенный организационный принцип геномной ДНК – близость к фазовому переходу золь-гель – который объясняет, как геном может одновременно обладать стабильностью и чувствительностью в ядре.
Эти результаты показывают, что структура упаковки ДНК в ядре клетки имеет последствия для судьбы клетки – станет ли она живой или больной клеткой.
«У нас есть строгие теории из физики – абстрактные принципы и математические уравнения. «У нас есть современные эксперименты по биологии – инновационное отслеживание генных сегментов в ядрах живых клеток млекопитающих», – отметил Чжан. "Меня действительно поражает и волнует, когда эти два аспекта последовательно сливаются в одну историю, где физика – не просто инструмент для описания динамики генных сегментов, но помогает точно определить физическое состояние генома и проливает свет на влияние. физических свойств этого состояния на его биологическую функцию."