Несмотря на десятилетия исследований, SCLC – разновидность рака легких, на которую приходится около 13 процентов диагнозов рака легкого – имеет очень плохой прогноз: только около 6 процентов пациентов выживают через пять лет после постановки диагноза. В течение последних 30 лет это заболевание лечили с помощью комбинации химиотерапевтических препаратов.
Хотя большинство опухолей SCLC первоначально поддаются лечению, у большинства пациентов рецидив происходит в течение года.
Эти опухоли, как правило, несут множество генетических мутаций – часто это хороший предиктор сильного иммунотерапевтического ответа.
Однако, по словам доктора философии Эсры Акбай,.D., доцент кафедры патологии и член Гарольда С. Комплексный онкологический центр Симмонса при UTSW, иммунотерапевтические препараты, как правило, не работают для пациентов с SCLC, обычно увеличивая выживаемость всего на несколько месяцев.
«Неспособность SCLC реагировать на иммунотерапию заставила нас подумать, что в этих опухолях может быть что-то, что позволило им развиться и скрыться от иммунной системы», – говорит Акбай. "Мы думали, что могут быть дефекты в том, как эти опухоли взаимодействуют с иммунными клетками, которые должны распознавать их как рак."
Чтобы исследовать эту идею, Акбай и ее коллеги изучили общедоступные наборы данных рака по опухолям пациентов и данные, собранные из линий опухолевых клеток человека в UTSW, чтобы сравнить белки на поверхности клеток SCLC с клетками немелкоклеточного рака легких (NSCLC), которые лучше реагируют на иммунотерапию. Они быстро заметили, что в клетках SCLC отсутствует поверхностный белок NKG2DL, который, как известно, взаимодействует с естественными клетками-киллерами (NK). NK-клетки составляют ключевую часть врожденной иммунной системы, эволюционно древнюю часть естественной защитной системы организма, которая постоянно следит за иностранными захватчиками, чтобы начать атаку.
Данные мышиных моделей SCLC подтвердили, что версия NKG2DL у грызунов также отсутствовала на поверхности их раковых клеток.
Когда исследователи исследовали опухоли животных, они обнаружили гораздо меньше иммунных клеток по сравнению с таковыми из мышиных моделей НМРЛ. Кроме того, иммунные клетки в опухолях SCLC не были активированы и, следовательно, не были готовы к борьбе.
Чтобы лучше понять, какую роль NKG2DL играет в иммунитете SCLC, Акбай и ее коллеги генетически манипулировали клеточными линиями SCLC, чтобы заставить их производить этот белок на своей поверхности. Когда они имплантировали эти клетки мышам, они вырастали меньшего размера опухоли и с меньшей вероятностью распространялись.
Эти опухоли имели значительно более высокую популяцию иммунных клеток, чем опухоли SCLC, которые не экспрессировали NKG2DL, и гораздо больше иммунных клеток в опухолях с NKG2DL были активированы и готовы к борьбе.
Акбай объясняет, что некоторые химиотерапевтические препараты могут индуцировать поверхностную экспрессию NKG2DL; однако, когда она и ее коллеги вводили эти лекарства в линии клеток SCLC, они не побуждали клетки производить этот белок.
Дальнейшее исследование показало, что ген NKG2DL не был мутирован, что позволяет предположить, что этот белок отсутствовал из-за проблемы с включением гена, а не из-за неисправного гена. Разумеется, дальнейшие эксперименты показали, что в клетках SCLC ген, ответственный за создание NKG2DL, скрыт за плотно свернутой ДНК, что делает невозможным доступ к нему для клеточного аппарата, который переводит этот ген в белок.
Когда исследователи добавили к животным моделям SCLC препараты, называемые ингибиторами гистондеацетилазы (HDAC), которые ослабляют спирали ДНК, клетки SCLC начали экспрессировать NKG2DL на своей поверхности, что привело к образованию значительно меньших опухолей с более активными иммунными клетками.
Обратившись снова к общедоступному набору данных о раке, исследователи увидели, что нейробластома – один из наиболее распространенных видов рака у детей – также обычно не имеет NKG2DL на своих клеточных поверхностях. Когда исследователи добавили в линии клеток нейробластомы ингибиторы HDAC, они также начали экспрессировать поверхностный NKG2DL.
Вместе, по словам Акбая, эти результаты могут привести к новым способам более точного прогнозирования прогноза пациента и выбора лучшего лечения для SCLC, нейробластомы и, возможно, других видов рака.
По ее словам, пациенты, у которых на поверхности опухолевых клеток отсутствует NKG2DL, могут иметь более агрессивное заболевание, которое вряд ли подействует на иммунотерапевтические препараты. Но есть надежда, что лечение ингибиторами HDAC может стимулировать иммунную систему пациентов к борьбе с этими опухолями, повышая эффективность иммунотерапии.
«Чем больше мы знаем о том, как иммунная система взаимодействует с раком, – говорит Акбай, – тем больше мы можем использовать внутреннюю защитную систему организма для борьбы с этим заболеванием»."