Пара статей, опубликованная 10 января 2020 г. компанией Molecular Cell, предоставляет новую информацию, которая может быть использована для улучшения лечения бактериальных инфекций с множественной лекарственной устойчивостью путем усовершенствования фаговой терапии или даже целенаправленного запуска самоуничтожения бактерий.
«Абортивная инфекция – это старая концепция, но она все еще остается спорной – бактериальная клетка, по сути, берет одну для команды, убивая себя, а не используется для производства большего количества фагов», – сказал старший автор Кевин Корбетт, доктор философии, доцент кафедры клеточных и молекулярных медицина в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего.
"Обсуждается вопрос о том, логично ли, с эволюционной точки зрения, для одноклеточных организмов это делать. Но если мы думаем о бактериях как о кооперативном сообществе, биопленке, а не как об отдельных клетках, это имеет смысл."
Лаборатория Корбетта не всегда была сосредоточена на бактериях. Обычно они изучают, как клетки млекопитающих делятся, давая начало сперматозоидам и яйцеклеткам, этот процесс называется мейозом.
Один аспект мейоза, который их особенно интересует, – это то, как определенное семейство белков, называемое белками HORMA, помогает поддерживать стабильность генома во время этого специализированного деления клеток. Но когда в исследовании 2015 года, опубликованном биоинформатиками Национального института здоровья, было предсказано, что некоторые бактерии могут также продуцировать белки HORMA, и что эти белки могут быть задействованы в иммунной системе нового типа, Корбетт был заинтригован.
«Я занимаюсь фундаментальными науками, и меня особенно интересуют эволюционные связи между белками и путями, о которых вы никогда не ожидаете быть связанными», – сказал Корбетт, который также является приглашенным ученым в Сан-Диего отделения Института Людвига. Исследования рака. "Поэтому я подумал, что эти белки могут делать в бактериях??"
Секвенировали геномы почти 75000 различных бактерий. Из них, по словам Корбетта, эта новая система защиты встречается примерно в 10 процентах. Его команда клонировала систему, теперь называемую CBASS, в лабораторный штамм E. coli, которая обычно чувствительна к фаговой инфекции. «Мы были взволнованы, обнаружив, что CBASS обеспечивает почти абсолютный иммунитет к фагам», – сказал Корбетт.
Копнув глубже, команда продолжила разгадывать ряд биохимических и структурных деталей системы защиты CBASS, которая содержит несколько белков.
Они обнаружили, что белки HORMA ощущают инфекцию, а затем стимулируют второй белок синтезировать вторую молекулу-мессенджер. Эта молекула, в свою очередь, активирует фермент нуклеазу, который разрушает собственный геном бактерии, убивая клетку, а также удерживая фаг от репликации и заражения других клеток.
После того, как столетие назад фаги потеряли популярность, их снова исследуют в качестве средства лечения бактериальных инфекций с множественной лекарственной устойчивостью.
По словам Корбетта, исследователи, в том числе из Центра инновационных фаговых применений и терапии Калифорнийского университета в Сан-Диего, могли бы использовать эту новую механистическую информацию о бактериальной иммунной системе для точной настройки фагов для обхода этих систем, что сделает фаговую терапию более эффективной.
«С другой стороны, если мы найдем способ активировать эту систему с помощью лекарства, мы сможем заставить бактерии, содержащие CBASS, убивать себя», – сказал он. "Для того, чтобы сделать что-то подобное, действительно необходимо, чтобы у нас было четкое представление о действующих механизмах."
Но во-первых, сказал Корбетт, самый большой вопрос – это понимание огромного разнообразия систем CBASS.
«Мы изучили только одну из более чем 6000 различных систем CBASS, каждая из которых кодирует свой набор датчиков инфекции, сигнальных белков и эффекторных белков, таких как нуклеаза, в нашей системе. Понимание того, как эти разные наборы частей работают вместе, и как бактерии смешались и подобрали их по мере развития, даст нам более полную картину того, как все это работает, и как нам лучше всего вмешаться."