Теперь исследователи из Института Солка показали важность определенных ферментов в организме для функции метформина. Кроме того, новая работа показала, что те же белки, регулируемые метформином, управляют аспектами воспаления у мышей, для которых препарат обычно не назначают.
Помимо разъяснения того, как работает метформин, исследование, опубликованное в журнале Genes & Development 10 сентября 2020 года, имеет отношение ко многим другим воспалительным заболеваниям.
«Эти результаты позволяют нам точно выяснить, что метформин делает на молекулярном уровне», – говорит Рубен Шоу, профессор лаборатории молекулярной и клеточной биологии Солка и старший автор новой статьи. "Это более детальное понимание препарата важно, потому что растет интерес к нацеливанию на эти пути не только при диабете, но и при иммунных заболеваниях и раке."
В течение 20 лет исследователям известно, что метформин активирует главный переключатель метаболизма, белок под названием AMPK, который сохраняет энергию клетки в условиях низкого содержания питательных веществ и естественным образом активируется в организме после тренировки. Двенадцать лет назад Шоу обнаружил, что в здоровых клетках AMPK запускает каскадный эффект, регулируя два белка, называемых Raptor и TSC2, что приводит к блокированию центрального комплекса протеинов роста, называемого mTORC1 (мишень рапамицина 1 для млекопитающих). Эти результаты помогли объяснить способность метформина подавлять рост опухолевых клеток – область исследований, которая начала вызывать интерес после того, как Шоу и другие соединили AMPK с истинным геном рака в начале 2000-х годов.
Но за прошедшие годы было обнаружено множество дополнительных белков и путей, регулируемых метформином, что поставило под вопрос, какие из мишеней метформина являются наиболее важными для различных положительных последствий лечения метформином.
Действительно, метформин в настоящее время входит в клинические испытания в Соединенных Штатах в качестве общего средства против старения, поскольку его эффекты хорошо известны миллионам пациентов, а его побочные эффекты минимальны. Но вопрос о том, важны ли AMPK или его мишени Raptor или TSC2 для различных эффектов метформина, остается неясным.
В новой работе на мышах Шоу и его коллеги генетически отключили основной белок, AMPK, от других белков, поэтому они не могли получать сигналы от AMPK, но могли нормально функционировать и получать входные данные от других белков.
Когда этих мышей посадили на диету с высоким содержанием жиров, вызывающую диабет, а затем лечили метформином, препарат больше не оказывал такого же воздействия на клетки печени, как у животных с нормальным диабетом, что позволяет предположить, что связь между AMPK и mTORC1 имеет решающее значение для метформина. Работа.
Изучая гены, регулируемые в печени, исследователи обнаружили, что, когда AMPK не может связываться с Raptor или TSC2, действие метформина на сотни генов блокируется. Некоторые из этих генов связаны с метаболизмом липидов (жиров), что помогает объяснить некоторые полезные эффекты метформина.
Но что удивительно, многие другие были связаны с воспалением. Генетические данные показали, что метформин обычно включает противовоспалительные пути, и для этих эффектов необходимы AMPK, TSC2 и Raptor.
«Мы не искали роль в воспалении, поэтому то, что оно появилось так сильно, было удивительно», – говорит научный сотрудник Солка и первый автор Джанин Ван Ностранд.
У людей, страдающих ожирением и диабетом, часто наблюдается хроническое воспаление, которое в дальнейшем приводит к дополнительному увеличению веса и другим заболеваниям, включая болезни сердца и инсульт.
Таким образом, определение важной роли метформина и взаимосвязи между AMPK и mTORC1 в контроле как уровня глюкозы в крови, так и воспаления показывает, как метформин может лечить метаболические заболевания несколькими способами.
Метформин и упражнения вызывают аналогичные положительные результаты, и исследования ранее показали, что AMPK помогает опосредовать некоторые из положительных эффектов упражнений на организм, поэтому, среди прочего, Шоу и Ван Ностранд заинтересованы в изучении того, участвуют ли Raptor и TSC2 во многих положительные эффекты упражнений, а также.
«Если включение AMPK и отключение mTORC1 отвечает за некоторые из системных преимуществ упражнений, это означает, что мы могли бы лучше имитировать это с помощью новых терапевтических средств, предназначенных для имитации некоторых из этих эффектов», – говорит Шоу, владеющий сертификатом William R. Броди Стул.
Между тем, новые данные предполагают, что исследователи должны изучить потенциальное использование метформина при воспалительных заболеваниях, особенно связанных с воспалением печени.
Результаты также указывают на то, что AMPK, Raptor и TSC2 в более широком смысле являются потенциальными мишенями при воспалительных состояниях, что указывает на необходимость более глубокого исследования метформина, а также новых агонистов AMPK и ингибиторов mTOR, говорят исследователи.