Исследовательская группа из Женевского университета (UNIGE) определила ингибиторы, которые в 5000 раз более эффективны, чем наиболее часто используемые сегодня. Предварительные тесты, опубликованные и доступные бесплатно в Chemical Science, ведущем журнале Королевского химического общества, демонстрируют блокировку проникновения в клетки вирусов, экспрессирующих белки SARS-CoV-2. Исследование открывает путь к исследованиям новых противовирусных препаратов.
С 2011 года лаборатория, возглавляемая профессором Стефаном Матиллом из отдела органической химии UNIGE, членом двух Национальных исследовательских центров (NCCR) «Химическая биология» и «Разработка молекулярных систем», изучает способ взаимодействия тиолов с другими веществами. структуры, содержащие серу: сульфиды, молекулы, в которых сера сочетается с другим химическим элементом. «Это особые химические реакции, потому что они могут динамически изменять состояние», – начинает профессор Матил.
Фактически, ковалентные связи, основанные на обмене электронами между двумя атомами, свободно колеблются между атомами серы в зависимости от условий.
Прохождение клеточной мембраны
Соединения серы присутствуют в природе, особенно на мембране эукариотических клеток и на оболочке вирусов, бактерий и токсинов.
Исследования показывают, что они играют роль в одном из механизмов, известном как поглощение, опосредованное тиолами, которое делает возможным очень трудный переход извне внутрь клетки. Этот ключевой этап включает динамическую связь между тиолами и сульфидами. «Все, что приближается к клетке, может соединиться с этими динамическими серными связями», – продолжает профессор Мэтил. "Они заставляют субстрат проникать в клетку либо путем слияния, либо путем эндоцитоза, либо путем прямой транслокации через плазматическую мембрану в цитозоль."Исследования, проведенные несколько лет назад, показали, что проникновение ВИЧ и дифтерийного токсина происходит через механизм с участием тиолов.
«Этот химический состав хорошо известен, но никто не верит, что он участвует в поглощении клетками», – говорит профессор, который объясняет, что этот скептицизм со стороны научного сообщества, вероятно, связан с отсутствием ингибитора, доступного для его тестирования. «Участие мембранных тиолов в захвате клетками обычно проверяется ингибированием с использованием реагента Эллмана. К сожалению, этот тест не всегда надежен, отчасти из-за относительно низкой реакционной способности реактива Эллмана и высокой реакционной способности тиолов и сульфидов."
В поисках ингибитора
В то время как лаборатория Стефана Матиле работала над написанием библиографического обзора по этому вопросу во время первого карантина в Швейцарии весной 2020 года, она начала поиск потенциального ингибитора, думая, что он может оказаться полезным в качестве противовирусного средства против SARS-CoV-2.
Коллеги профессора Матилла рассмотрели потенциальные ингибиторы и провели тесты клеточного поглощения молекул серы, отмеченных флуоресцентными зондами, in vitro, чтобы оценить их присутствие внутри клеток с помощью флуоресцентной микроскопии.
Обнаружены молекулы, которые в 5000 раз более эффективны, чем реагент Эллмана.
Имея в руках эти превосходные ингибиторы, лаборатория бросилась на вирусные тесты с помощью Neurix, стартапа из Женевы. Они модифицировали лабораторные вирусы, называемые лентивекторами, безопасно и безвредно экспрессируя белки пандемии вирусной оболочки SARS-CoV-2. Было обнаружено, что один из ингибиторов эффективен при блокировании проникновения вируса в клетки in vitro. «Эти результаты находятся на очень ранней стадии, и было бы полностью спекулятивным утверждать, что мы обнаружили противовирусный препарат против коронавируса.
В то же время это исследование показывает, что поглощение тиолами может быть интересным направлением исследований для разработки будущих противовирусных препаратов », – заключает профессор Матил.