"Митохондрии действуют как первая линия защиты при обнаружении стресса ДНК. Митохондрии говорят остальной клетке: «Эй, я атакован, тебе лучше защитить себя», – говорит Джеральд Шадель, профессор лаборатории молекулярной и клеточной биологии Солка и кафедры биомедицинских наук Одри Гейзель.
Большая часть ДНК, которая необходима клетке для функционирования, находится внутри ядра клетки, упакована в хромосомы и унаследована от обоих родителей. Но каждая митохондрия содержит свои собственные маленькие круги ДНК (называемые митохондриальной ДНК или мтДНК), которые передаются только от матери к ее потомству.
И большинство клеток содержат сотни или даже тысячи митохондрий.
Лабораторная группа Шаделя ранее показала, что клетки реагируют на неправильно упакованную мтДНК аналогично тому, как они реагируют на вторгающийся вирус – высвобождая его из митохондрий и запуская иммунный ответ, который усиливает защитные силы клетки.
В новом исследовании Шадель и его коллеги намеревались более подробно изучить, какие молекулярные пути активируются при высвобождении поврежденной мтДНК во внутреннюю часть клетки. Они сосредоточились на подмножестве генов, известных как гены, стимулированные интерфероном, или ISG, которые обычно активируются присутствием вирусов. Но в этом случае, как поняла команда, гены были особой подгруппой ISG, запускаемой вирусами. И это же подмножество ISG часто активируется в раковых клетках, у которых выработалась устойчивость к химиотерапии с помощью агентов, повреждающих ДНК, таких как доксирубицин.
Чтобы уничтожить рак, доксирубицин нацелен на ядерную ДНК. Но новое исследование показало, что препарат также вызывает повреждение и высвобождение мтДНК, которая, в свою очередь, активирует ISG.
Группа обнаружила, что это подмножество ISG помогает защитить ядерную ДНК от повреждений и, таким образом, вызывает повышенную устойчивость к химиотерапевтическому препарату. Когда Шадель и его коллеги вызвали митохондриальный стресс в раковых клетках меланомы, клетки стали более устойчивыми к доксирубицину при выращивании в культуральных чашках и даже на мышах, поскольку более высокие уровни ISG защищали ДНК клетки.
«Возможно, тот факт, что митохондриальная ДНК присутствует в таком большом количестве копий в каждой клетке и имеет меньше собственных путей восстановления ДНК, делает ее очень эффективным датчиком стресса ДНК», – говорит Шадель.
В большинстве случаев, отмечает он, вероятно, хорошо, что мтДНК более подвержена повреждениям – она действует как канарейка в угольной шахте, защищая здоровые клетки.
Но в раковых клетках это означает, что доксирубицин – сначала повреждая мтДНК и вызывая молекулярные сигналы тревоги – может быть менее эффективным при повреждении ядерной ДНК раковых клеток.
«Это говорит мне, что если вы можете предотвратить повреждение митохондриальной ДНК или ее высвобождение во время лечения рака, вы можете предотвратить эту форму устойчивости к химиотерапии», – говорит Шадель.
Его группа планирует будущие исследования того, как именно мтДНК повреждается и высвобождается, и какие пути репарации ДНК активируются ISG в ядре клетки, чтобы предотвратить повреждение.
Другими авторами исследования были Чжэн Ву, Кайлаш Мангалара, Альва Сайнс, Лаура Ньюман, Виктория Триппл и Сьюзан Кеч из Солка; Себастьян Ок, Личжэнь Ву, Цинь Янь, Маркус Бозенберг, Янфэн Лю, Паркер Сулковски и Питер Глейзер из Йельской школы медицины; Филип Уэст из Техасского медицинского колледжа A&M; и Сяо-Оу Чжан из Медицинской школы Массачусетского университета.
Работа и задействованные исследователи были поддержаны грантами от Национальных институтов здравоохранения, Техасского научно-исследовательского института профилактики рака, Управления помощника министра обороны по вопросам здравоохранения, Китайского советника по стипендиям, стипендии Salk Excellerators для получения докторской степени и Джордж Э. Фонд Хьюитта для стипендий для докторантов в области медицинских исследований.