Как клетка убивает себя? Детали этого процесса пока неясны.
Патрик ван дер Вел, доцент кафедры твердотельной ЯМР-спектроскопии в Университете Гронингена, работает вместе с коллегами из Университета Питтсбурга, чтобы увидеть, как гибель клеток инициируется на молекулярном уровне. «Мембраны митохондрий играют ключевую роль», – объясняет он. Кардиолипин, особый тип мембранного липида, действует как важный сигнал.
Если он перетасовывается внутри мембраны и окисляется, это может вызвать гибель клеток.’
Разворачиваться
Другой фактор – это небольшой белок цитохром с. Это играет важную роль в производстве энергии митохондриями, но также может связываться с кардиолипином. «Мы считаем, что он может контролировать окисление кардиолипина, которое является частью процесса инициации запрограммированной гибели клеток», – объясняет Ван дер Вел.
Ранее считалось, что развертывание цитохрома с на клеточной мембране важно, поскольку это позволяет ему окислять кардиолипин, что вызывает гибель клеток. Однако в предыдущей статье Ван дер Вел и его U.S. коллеги опубликовали доказательства того, что цитохром с не разворачивается.
«В нашем новом исследовании мы еще более подробно рассмотрели взаимодействие между цитохромом с и митохондриальной мембраной», – говорит Ван дер Вел. Они использовали твердотельный ЯМР для определения положения и статуса всех 105 аминокислот в белке.
Сигналы ЯМР двух связанных атомов углерода в аминокислоте зависят от того, как они взаимодействуют с другими атомами в молекуле. Следовательно, измеренный спектр атомов углерода может показать, в какой аминокислоте они расположены. Такую информацию можно использовать, чтобы получить представление о структуре белка, даже если она неупорядочена.
Несоответствие
Кроме того, с помощью этого метода аминокислота видна только в фиксированной части структуры белка. Если он находится в развернутой части, он может двигаться более свободно и становится невидимым.Таким образом, твердотельная ЯМР-спектроскопия может показать, какие части белка свернуты или развернуты.
Мы увидели, что цитохром с не полностью разворачивается, когда присоединяется к кардиолипинам в митохондриальной мембране.’
Белки складываются в определенном порядке: первая складка вызывает вторую, третью и т. Д. Эти шаги называются фолдонами. В наших экспериментах мы увидели, что при связывании с мембраной разные фолдоны цитохрома с разворачиваются на разных стадиях. А некоторые части вообще не разворачиваются.Это открытие объясняет расхождение между результатами Ван дер Вела и его коллег и результатами предыдущих работ: эти исследования были слишком крупнозернистыми, чтобы можно было четко увидеть, какие части цитохрома с все еще свернуты.
Наркотики
Эти результаты интересны, поскольку они обеспечивают фундаментальное понимание того, как запрограммированная гибель клеток регулируется на молекулярном уровне.
Они дополняют нашу предыдущую идею о том, что окисление кардиолипина цитохромом с – это очень хорошо контролируемый специфический процесс.Кроме того, знание того, какие части белка разворачиваются, означает, что можно будет разработать лекарства, которые их стабилизируют или дестабилизируют. Такие препараты можно использовать в качестве регуляторов, которые могут увеличивать или уменьшать запрограммированную гибель клеток. Ван дер Вел: «Мы хотели бы использовать наши данные для построения реалистичной компьютерной модели этого взаимодействия белков, чтобы можно было разработать эти лекарства in silico.’