ДНК состоит из четырех химических оснований – A, C, G и T. Прогерия, также известная как синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда, вызывается мутацией в гене ядерного ламина A (LMNA), в котором одно основание ДНК C заменено на T. Это изменение увеличивает выработку токсичного белка прогерина, который вызывает быстрый процесс старения.
Примерно у 1 из 4 миллионов детей диагностируется прогерия в течение первых двух лет после рождения, и практически у всех этих детей в детстве и подростковом возрасте возникают проблемы со здоровьем, которые обычно связаны со старостью, включая сердечно-сосудистые заболевания (сердечные приступы и инсульты), волосы. потеря, проблемы со скелетом, потеря подкожного жира и затвердевшая кожа.
Для этого исследования исследователи использовали революционный метод редактирования ДНК, называемый базовым редактированием, который заменяет одну букву ДНК на другую, не повреждая ДНК, чтобы изучить, как изменение этой мутации может повлиять на симптомы прогерии у мышей.
«Невозможно переоценить последствия этой разрушительной болезни для пораженных детей и их семей», – сказал Фрэнсис С. Коллинз, М.D., Ph.D., старший научный сотрудник отделения медицинской геномики и метаболической генетики NHGRI, директор Национального института здравоохранения и автор статьи. "Тот факт, что одна конкретная мутация вызывает болезнь почти у всех затронутых детей, заставил нас понять, что у нас могут быть инструменты для устранения основной причины.
Эти инструменты могли быть разработаны только благодаря долгосрочным инвестициям в фундаментальные исследования геномики."
Исследование следует за другой недавней вехой в исследованиях прогерии, так как U.S. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило первое лекарство от прогерии в ноябре 2020 года под названием лонафарниб. Медикаментозная терапия продлевает жизнь, но не лечит.
Метод редактирования ДНК может стать дополнительным и еще более радикальным вариантом лечения в будущем.
Дэвид Лю, Ph.D., и его лаборатория в Институте Броуда разработали метод редактирования базы в 2016 году, частично при финансовой поддержке NHGRI.
«Редактирование CRISPR, хотя и является революционным, но пока не может производить точные изменения ДНК во многих типах клеток», – сказал д-р.
Лю, старший автор статьи. "Разработанная нами методика базового редактирования похожа на функцию поиска и замены в текстовом процессоре. Он чрезвычайно эффективен при преобразовании одной пары оснований в другую, что, как мы полагали, будет эффективным при лечении такого заболевания, как прогерия."
Чтобы проверить эффективность своего метода редактирования базы, команда первоначально сотрудничала с Исследовательским фондом Прогерии, чтобы получить клетки соединительной ткани от пациентов с прогерией. Команда использовала базовый редактор гена LMNA в клетках пациентов в лабораторных условиях. Лечение устранило мутацию в 90% клеток.
"Исследовательский фонд Прогерии был счастлив сотрудничать в этом плодотворном исследовании с доктором. Группа Коллинза в NIH и доктор.
Группа Лю в Институте Броуда, – сказал Лесли Гордон, М.D., Ph.D., соавтор и медицинский директор The Progeria Research Foundation, который частично профинансировал исследование. "Эти результаты исследования представляют собой захватывающий новый путь изучения новых методов лечения и лечения детей с прогерией."
После этого успеха исследователи протестировали технику редактирования генов, введя одну внутривенную инъекцию смеси для редактирования ДНК почти дюжине мышей с мутацией, вызывающей прогерию, вскоре после рождения. Редактор генов успешно восстановил нормальную последовательность ДНК гена A (LMNA) в значительном проценте клеток в различных органах, включая сердце и аорту.
Многие типы клеток мышей все еще сохраняли исправленную последовательность ДНК через шесть месяцев после лечения. В аорте результаты оказались даже лучше, чем ожидалось, поскольку отредактированные клетки, казалось, заменили те, которые несли мутацию прогерии, и выпали из-за раннего разрушения.
Наиболее драматично то, что продолжительность жизни обработанных мышей увеличилась с семи месяцев до почти одного месяца.5 лет. Средняя нормальная продолжительность жизни мышей, использованных в исследовании, составляет два года.
«Как врачу-ученому невероятно интересно думать, что идея, над которой вы работали в лаборатории, может иметь терапевтическую пользу», – сказал Джонатан Д. Коричневый, M.D., доцент кафедры сердечно-сосудистой медицины Медицинского центра Университета Вандербильта. «В конечном итоге нашей целью будет попытаться разработать это для людей, но есть дополнительные ключевые вопросы, которые нам нужно сначала решить в этих модельных системах."