«С каждым новым исследованием мы приближаемся к более полному пониманию сложных нейронных цепей, лежащих в основе нейропсихиатрических заболеваний, включая большую депрессию», – говорит профессор Солка Расти Гейдж, старший автор исследования, президент института и заведующий кафедрой Ви и Джона Адлера. для исследований возрастных нейродегенеративных заболеваний. «Эта статья, наряду с другой, которую мы недавно опубликовали, не только дает представление об этом распространенном лечении, но также предполагает, что другие препараты, такие как серотонинергические антагонисты, могут быть дополнительными вариантами для некоторых пациентов."
Причина депрессии до сих пор неизвестна, но ученые считают, что болезнь частично связана с серотонинергической цепью в головном мозге. Во многом это связано с тем, что СИОЗС, которые повышают уровень нейромедиатора серотонина в нейронных соединениях, помогают облегчить симптомы у многих людей с диагнозом депрессия. Тем не менее, механизм, почему одни люди реагируют на СИОЗС, а другие нет, остается загадкой.
Разгадать загадку резистентности к СИОЗС было непросто, потому что для этого необходимо изучить 300000 нейронов, которые используют нейромедиатор серотонин для коммуникации в 100 миллиардов нейронов головного мозга. Один из способов, которым ученые недавно преодолели это препятствие, – это создание серотонинергических нейронов в лаборатории.
Предыдущая статья команды в «Молекулярной психиатрии» показала, что у не отвечающих на СИОЗС рецепторов серотонина повышено, что делает нейроны гиперактивными в ответ на серотонин.
В данной статье мы хотели изучить пациентов, не отвечающих на СИОЗС, под другим углом.
«Мы хотели знать, изменились ли биохимия серотонина, экспрессия генов и схемы у лиц, не отвечающих на СИОЗС, по сравнению с респондентами, использующими серотонинергические нейроны, полученные от пациентов с БДР», – говорит Кришна Вадодария, научный сотрудник Солка и первый автор новой статьи. "Использование нейронов, полученных от реальных пациентов с БДР, дает новое представление о том, как респонденты СИОЗС сравнивают с пациентами, не отвечающими на лечение."
Из крупномасштабного клинического исследования 800 пациентов с БДР исследователи выбрали самые крайние случаи ответа на СИОЗС – пациентов, у которых резко улучшилось состояние при приеме СИОЗС, и пациентов, у которых не наблюдалось никакого эффекта. Команда взяла образцы кожи этих пациентов и перепрограммировала клетки в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК), чтобы создать серотонинергические нейроны, которые они могли бы изучать.
Ученые исследовали мишени серотонина в серотонинергических нейронах пациентов, включая фермент, вырабатывающий серотонин, белок, который его транспортирует, и фермент, который его расщепляет, но не обнаружили различий в биохимических взаимодействиях между группами.
Вместо этого исследователи наблюдали разницу в реакции нейронов в зависимости от их формы.
Нейроны не отвечающих на СИОЗС имели более длинные проекции нейронов, чем респонденты. Анализ генов показал, что не отвечающие на СИОЗС люди также имеют низкие уровни ключевых генов (протокадгеринов PCDHA6 и PCDHA8), участвующих в формировании нейронных цепей.
Когда эти гены перестали функционировать в серотонинергических нейронах (имитируя ранее наблюдавшиеся низкие уровни генов), нейроны развили такие же необычно длинные выступы у пациентов, не отвечающих на СИОЗС. Эти аномальные особенности могут привести к слишком активному взаимодействию нейронов в одних областях мозга и недостаточному – в других частях, изменяя коммуникацию внутри серотонинергических цепей и объясняя, почему СИОЗС не всегда эффективны для лечения БДР.
«Эти результаты способствуют новому способу изучения, понимания и борьбы с депрессией», – говорит Гейдж.
Следующим шагом будет изучение генов протокадгерина, чтобы лучше понять генетику пациентов, не отвечающих на СИОЗС.