В этом исследовании исследователи из Байройта развивают свой вклад в регулирование сепарации, недавно опубликованный в журнале "Nature"."Строгое регулирование этого фермента во время деления клеток является предпосылкой для развития здоровых дочерних клеток. Если сепараза активируется слишком рано, существует риск трансформации клеток в злокачественные раковые клетки.
Переработанные белки вызывают гибель больных клеток
В своем последующем исследовании генетики из Байройта обнаружили ранее неизвестный защитный механизм клетки. Сама сепараза предотвращает угрожающие последствия ее преждевременной активности: она заставляет делящуюся клетку совершить самоубийство, процесс, известный как апоптоз. Это происходит потому, что разделение перенаправляет два белка, которые обычно имеют задачу противодействовать апоптозу.
Это белки MCL1 и BCL-XL. В здоровой клетке они не позволяют белку BAK вызывать гибель клетки.
Тем не менее, когда сепараза становится активной слишком рано, она сокращает эти два белка. В результате они больше не могут выполнять свою функцию защиты клеток, и БАК может вызывать апоптоз.
Более того, сепаразозависимый процессинг превращает MCL1 и BCL-XL из антиапоптотических факторов в проапоптотические белковые фрагменты. Другими словами, стражи, которые должны поддерживать жизнь в камере, становятся агентами смерти.
Аварийный механизм защиты от генетического сбоя
Основываясь на этих открытиях, Хельмут и Стемманн открыли еще один важный механизм в процессе деления клеток. Это гарантирует, что сепарация сохраняет здоровые клетки и фактически атакует белки MCL1 и BCL-XL только в случае неминуемого патологического развития клеток.
Сепараза готовится к этой атаке, как только два белка модифицированы фосфатными группами. Фермент NEK2A отвечает за эту маркировку или фосфорилирование белков. Дело в том, что NEK2A распадается относительно рано в ходе клеточного развития. Прежде чем клетка начнет делиться, фермент исчезнет – при условии, что контрольная точка сборки веретена функционирует и может гарантировать, что деление клетки протекает упорядоченным образом.
В этом случае сепараза выполняет свои функции в нужное время, не имея возможности идентифицировать и атаковать больше не фосфорилированные MCL1 и BCL-XL. Однако, если контрольная точка сборки веретена неисправна, процесс клеточного деления ускоряется: и пока NEK2A все еще присутствует в клетке, сепарация становится активной. Теперь он распознает два белка, и немедленно запускается апоптоз.
Хельмут и Стемманн называют это взаимодействие двух обнаруженных ими ферментов «минимальной продолжительностью ранней контрольной точки митоза» или для краткости «DMC». Это аварийный механизм, который вступает в силу, как только дефектная контрольная точка сборки веретена вызывает неправильную сегрегацию хромосом, связанную с риском канцерогенеза.
Новый подход к терапии рака
Результаты исследования, опубликованные в «Nature», предлагают несколько отправных точек для новых методов лечения рака.
Например, в течение некоторого времени было признано, что MCL1 и BCL-XL часто чрезмерно продуцируются в раковых клетках. Однако в этих случаях два белка защищают не те клетки. Они предотвращают апоптоз раковых клеток, который должен быть вызван такими белками, как BAK. «Таким образом, многообещающий подход в борьбе с раком теперь может заключаться в поощрении зависимой от сепарации трансформации MCL1 и BCL-XL в проапоптотические факторы, поскольку это будет особенно вредно для больных клеток.
Мы намерены продолжать применять этот подход с различными исследовательскими группами в будущем, например, из клинической онкологии и разработки лекарств. Возможно, этот подход позволит нам избирательно уничтожать раковые клетки с помощью тех самых белков, которые используются здоровыми клетками для их собственной защиты », – говорит Стемманн.