К сожалению, для пациента H.M., время тоже. Проснувшись после операции, он больше не мог формировать новые долговременные воспоминания, несмотря на то, что сохранил нормальные когнитивные способности, язык и кратковременную рабочую память.
Пациент H.M.В конечном итоге выяснилось, что способность мозга создавать долговременные воспоминания – это отдельный процесс, который зависит от гиппокампа.
Ученые обнаружили, где создаются воспоминания.
Но как они сделаны, осталось неизвестным.
Теперь нейробиологи из Гарвардской медицинской школы сделали решающий шаг в стремлении понять биологию долговременной памяти и найти способы вмешательства, когда дефицит памяти возникает с возрастом или болезнью.
Репортаж в природе в декабре. 9, они описывают недавно идентифицированный механизм, который нейроны в гиппокампе взрослых мышей используют для регулирования сигналов, которые они получают от других нейронов, в процессе, который кажется критически важным для консолидации памяти и воспроизведения.
Исследование проводили Линн Яп, аспирантка HMS в области нейробиологии, и Майкл Гринберг, заведующий кафедрой нейробиологии в Институте Блаватника в HMS.
"Память важна для всех аспектов человеческого существования. Вопрос о том, как мы кодируем воспоминания, которые сохраняются на всю жизнь, является фундаментальным, и наше исследование затрагивает самую суть этого феномена ", – сказал Гринберг, профессор нейробиологии HMS Натан Марш Пьюзи и автор исследования.
Исследователи заметили, что новый опыт активирует редкие популяции нейронов в гиппокампе, которые экспрессируют два гена, Fos и Scg2.
Эти гены позволяют нейронам точно настраивать сигналы так называемых тормозных интернейронов, клеток, которые ослабляют нервное возбуждение. Таким образом, небольшие группы разрозненных нейронов могут образовывать устойчивые сети с скоординированной активностью в ответ на опыт.
«Этот механизм, вероятно, позволяет нейронам лучше разговаривать друг с другом, так что в следующий раз, когда потребуется вызвать воспоминание, нейроны сработают более синхронно», – сказал Яп. «Мы думаем, что одновременная активация этого Fos-опосредованного контура потенциально является необходимой функцией для консолидации памяти, например, во время сна, а также для восстановления памяти в мозгу."
Схема оркестровки
Чтобы сформировать воспоминания, мозг должен каким-то образом связать опыт с нейронами, чтобы, когда эти нейроны реактивируются, можно было вспомнить первоначальный опыт. В своем исследовании Гринберг, Яп и его команда решили изучить этот процесс, изучив ген Fos.
Впервые описанный в нейронных клетках Гринбергом и его коллегами в 1986 году, Fos экспрессируется в течение нескольких минут после активации нейрона.
Ученые воспользовались этим свойством, используя Fos в качестве маркера недавней нейронной активности, чтобы идентифицировать клетки мозга, которые регулируют жажду, оцепенение и многие другие формы поведения.
Ученые предположили, что Fos может играть решающую роль в обучении и памяти, но в течение десятилетий точная функция гена оставалась загадкой.
Для исследования исследователи подвергли мышей воздействию новой среды и изучили пирамидные нейроны, основные клетки гиппокампа. Они обнаружили, что относительно редкие популяции нейронов экспрессируют Fos после контакта с новым опытом. Затем они предотвратили экспрессию Fos в этих нейронах, используя инструмент на основе вируса, доставленный в определенную область гиппокампа, что не затронуло другие клетки.
Мыши, у которых был заблокирован Fos таким образом, показали значительный дефицит памяти при оценке в лабиринте, который требовал от них вспомнить пространственные детали, что указывает на то, что ген играет критическую роль в формировании памяти.
Исследователи изучили различия между нейронами, экспрессирующими Fos, и нейронами, не экспрессирующими Fos. Используя оптогенетику для включения и выключения входов от различных соседних нейронов, они обнаружили, что на активность Fos-экспрессирующих нейронов наиболее сильно влияют два типа интернейронов.
Было обнаружено, что нейроны, экспрессирующие Fos, получают повышенные подавляющие активность или подавляющие сигналы от одного определенного типа интернейрона и сниженные тормозящие сигналы от другого типа. Эти сигнальные паттерны исчезли в нейронах с заблокированной экспрессией Fos.
«Что критично в этих интернейронах, так это то, что они могут регулировать, когда и сколько активируются отдельные Fos-активированные нейроны, а также когда они срабатывают относительно других нейронов в цепи», – сказал Яп. «Мы думаем, что наконец-то у нас есть представление о том, как Fos может на самом деле поддерживать процессы памяти, в частности, оркеструя этот тип пластичности схемы в гиппокампе."
Представь день
Исследователи дополнительно исследовали функцию Fos, который кодирует белок фактора транскрипции, который регулирует другие гены. Они использовали секвенирование отдельных клеток и дополнительные геномные скрининги для идентификации генов, активируемых Fos, и обнаружили, что один ген, в частности, Scg2, играет важную роль в регуляции тормозных сигналов.
У мышей с экспериментально подавленным Scg2 активированные Fos нейроны в гиппокампе обнаруживали дефект передачи сигналов от обоих типов интернейронов. У этих мышей также были дефекты тета- и гамма-ритмов, свойств мозга, которые считались критическими характеристиками обучения и памяти.
Предыдущие исследования показали, что Scg2 кодирует нейропептидный белок, который может быть расщеплен на четыре различные формы, которые затем секретируются. В текущем исследовании Яп и его коллеги обнаружили, что нейроны, по-видимому, используют эти нейропептиды для точной настройки сигналов, которые они получают от интернейронов.
Вместе эксперименты команды предполагают, что после нового опыта небольшая группа нейронов одновременно экспрессирует Fos, активируя Scg2 и производные от него нейропептиды, чтобы создать скоординированную сеть, активность которой регулируется интернейронами.
«Когда нейроны активируются в гиппокампе после нового опыта, они не обязательно заранее связаны между собой каким-либо определенным образом», – сказал Гринберг. "Но интернейроны имеют очень широкие аксональные ветви, что означает, что они могут связываться со многими клетками и передавать им сигналы одновременно. Это может быть то, как редкая группа нейронов может быть связана вместе, чтобы в конечном итоге закодировать память."
Результаты исследования представляют возможный механизм долговременной памяти на молекулярном и схемном уровне.
Они проливают новый свет на фундаментальную биологию формирования памяти и имеют широкое значение для заболеваний, связанных с дисфункцией памяти.
Однако исследователи отмечают, что, хотя результаты являются важным шагом в нашем понимании внутренней работы памяти, остаются без ответа многочисленные вопросы о вновь выявленных механизмах.
«Мы еще не совсем пришли к ответу, но теперь мы видим многие из следующих шагов, которые необходимо предпринять», – сказал Гринберг. «Если мы сможем лучше понять этот процесс, у нас будут новые ручки памяти и способы вмешательства, когда что-то пойдет не так, будь то потеря памяти, связанная с возрастом, или нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера."
Результаты также представляют собой кульминацию десятилетий исследований, даже несмотря на то, что они открывают новые направления исследований, на изучение которых, вероятно, потребуются еще десятилетия, добавил Гринберг.
«Я прибыл в Гарвард в 1986 году, когда была опубликована моя статья, описывающая открытие, что активность нейронов может включать гены», – сказал он. "С того времени я представлял себе день, когда мы выясним, как гены, подобные Fos, могут способствовать долговременной памяти."
Дополнительные авторы включают Ноа Петтита, Кристофера Дэвиса, М. Аурел Надь, Дэвид Хармин, Эмили Голден, Онур Даглиян, Синди Лин, Стефани Рудольф, Нихил Шарма, Эрик Гриффит и Кристофер Харви.
Исследование было поддержано Национальным институтом здравоохранения (гранты R01NS028829, R01NS115965, R01NS089521, T32NS007473 и F32NS112455), Стюарт Х.Q. стипендия Виктории Куан, стипендия для выпускников Гарвардского отделения нейробиологии, стипендия Фонда Арамонта для новых научных исследований и программа Центра открытий Аллена, стипендия Пола Дж. Allen Frontiers Group консультировала программу Paul G. Семейный фонд Алленов.