Производные индола широко распространены в природе; они входят в состав серотонина и мелатонина, а также многих алкалоидов, некоторые из которых используются в качестве лекарств, например, для лечения болезни Паркинсона. Индол представляет собой ароматическое шестичленное кольцо, конденсированное с пятичленным кольцом по одному краю. Пятичленное кольцо имеет двойную связь и атом азота.
Базовый индольный каркас может быть снабжен множеством боковых групп или привязан к дополнительным кольцам. Индол и многие производные индола могут быть получены реакцией синтеза индола, разработанной и названной в честь Эмиля Фишера (кислотная конденсация кетонов с фенилгидразинами).
Наиболее важным классом производных индола являются циклопентан [b] индолы – молекулы с каркасом, состоящим из одного индольного звена и дополнительного пятичленного кольца. Это пятичленное кольцо может содержать хиральный углеродный центр, который представляет собой кольцевой углерод с двумя дополнительными боковыми группами, и его можно расположить двумя способами, которые являются зеркальным отображением друг друга. Только один из двух энантиомеров или зеркальных отражений встречается в природе. Однако классический синтез индола Фишера дает смесь обоих энантиомеров.
Группа ученых под руководством Сантану Мукерджи и Гаримы Джиндал из Индийского института науки в Бангалоре (Индия) в настоящее время разработала каталитическую версию синтеза индола Фишера, которая в первую очередь производит один из энантиомеров (i.е., реакция энантиоселективная). Исходные материалы представляют собой класс дикетонов (2,2-дизамещенные циклопентан-1,3-дионы) и производных фенилгидразина, снабженных специальными защитными группами. Секрет их успеха – особый катализатор: хиральная циклическая фосфорная кислота. Реакция проводится в присутствии хлорида цинка в качестве сокатализатора и кислой катионообменной смолы, которая улавливает аммиак, образующийся в качестве побочного продукта.
В основе механизма реакции лежит динамическое кинетическое разрешение. Во время реакции сначала образуется хиральный гидразон как промежуточное соединение в обеих энантиомерных формах. Эта стадия обратима, так что оба энантиомерных гидразона могут взаимно превращаться в ходе реакции.
Реакция гидразонов с образованием производных индола и есть каталитическая реакция. Эта реакция протекает намного быстрее для одного из энантиомеров гидразона по сравнению с другим, поскольку одна форма имеет более благоприятную геометрию при связывании с хиральным катализатором. Другой энантиомер гидразона реагирует очень медленно и приводит только к небольшому количеству индольного продукта. Вместо этого медленно реагирующий энантиомер гидразона превращается в быстро реагирующий энантиомер гидразона, в результате чего равновесие в конечном итоге смещается к полученному циклопентан [b] индолу.
Этот метод позволил группе получить множество различных производных индола с умеренными выходами, но с энантиомерной селективностью от хорошей до превосходной.