Раковые клетки накапливают множество генетических изменений, которые помогают им расти и выживать. Исследователи рака обычно сосредоточены на мутациях, изменяющих гены и молекулы РНК, кодирующие клеточные белки. Но многие мутации влияют на другие части генома, которые долгое время считались «мусорной» ДНК, которые производят молекулы РНК, которые не дают белков, и роль этих некодирующих РНК в развитии рака в значительной степени неизвестна.
Майте Уарте и его коллеги из Университета Наварры в Памплоне проанализировали более 7000 опухолей и обнаружили, что многие клетки рака легких содержат дополнительные копии гена, кодирующего длинную некодирующую РНК (lncRNA), которую исследователи назвали амплифицированной lncRNA, связанной с раком легких-1. (АЛАЛ-1).
Следовательно, эти клетки производят больше РНК ALAL-1, чем обычно. Уарте и его коллеги обнаружили, что снижение уровня ALAL-1 снижает пролиферацию раковых клеток и замедляет рост опухоли у мышей. «Взятые вместе, наши данные показывают, что ALAL-1 является функциональной днРНК с проонкогенной ролью при раке легких», – говорит Уарте.
Исследователи определили, что ALAL-1 помогает ферменту USP4 проникать в ядро клетки, тем самым изменяя активность более 1000 различных генов. В частности, Уарте и его коллеги обнаружили, что ALAL-1 снижает выработку ряда провоспалительных сигнальных молекул, которые в противном случае привлекали бы иммунные клетки, способные убивать раковые клетки.
Было обнаружено, что у пациентов с раком легких с более высоким уровнем ALAL-1 или дополнительными копиями гена ALAL-1 в опухолях меньше иммунных клеток. Исследователи предполагают, что иммунотерапия, предназначенная для активации противоопухолевых иммунных клеток, такая как блокаторы иммунных контрольных точек против PD-1, поэтому может быть менее эффективной у этих пациентов.
«Наши наблюдения указывают на ALAL-1 как на возможную мишень для лечения рака легких и предполагают, что ингибирование ALAL-1 может иметь противоопухолевый эффект« двойного удара »: с одной стороны, за счет снижения автономной способности раковых клеток. чтобы выжить и размножаться, а с другой стороны, способствуя способности иммунных клеток проникать в опухоль и атаковать ее », – говорит Уарте.
«Мы предполагаем, что комбинация блокаторов иммунных контрольных точек с ингибиторами ALAL-1 может предоставить возможность лечить пациентов, которые в противном случае не поддаются этому типу лечения. Быстрый прогресс в области терапии, направленной на РНК, вселяет надежду на то, что это приложение станет ближе к клинике."