«Болезнь Ниманна-Пика никогда не считалась иммунным расстройством», – говорит руководитель исследования Нан Ян, доктор философии.D., доцент кафедры иммунологии и микробиологии. "Эти открытия представили это в совершенно новом свете."
Болезнь Ниманна-Пика типа C, которой страдает примерно 1 из 150 000 человек во всем мире, долгое время считалась болезнью метаболизма и распределения холестерина – тема, хорошо изученная в Юго-Западном Университете штата Калифорния, где преподаватели Майкл Браун, штат Массачусетс.D., и Джозеф Гольдштейн, М.D., получил Нобелевскую премию в 1985 году за открытие рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), что привело к разработке статиновых препаратов.
При мутации гена Npc1 холестерин не отправляется туда, где он необходим в клетках, вызывая прогрессирующее снижение моторных и интеллектуальных способностей, характерное для Ниманна-Пика. Лаборатория Яна, которая не изучает метаболизм холестерина, сделала свое открытие случайно, исследуя иммунный белок, известный как STING, сокращение от стимулятора генов интерферона.
СТИНГ является важной частью защиты организма от вирусов, обычно полагаясь на другой белок, известный как циклическая GMP-AMP-синтаза (cGAS), для распознавания ДНК и включения иммунных генов для борьбы с вирусными захватчиками. Фермент cGAS был идентифицирован в UT Southwestern.
СТИНГ путешествует к разным органеллам для выполнения различных задач, прежде чем попадет в лизосомы, которые служат свалками клеточного мусора. «Избавление от СТИНГА имеет решающее значение для надлежащего иммунного ответа», – объясняет Ян; исследования его лаборатории и других показали, что когда STING не выбрасывается должным образом, он продолжает сигнализировать иммунным клеткам, что приводит к различным аутоиммунным состояниям.
Чтобы определить, какие белки взаимодействуют со STING при прохождении через клетки, Ян и его коллеги использовали метод, называемый меткой близости, которая заставляет другие белки вокруг интересующего белка светиться.
Проанализировав свои данные, команда Яна с удивлением обнаружила, что STING взаимодействует с белком, который находится на поверхности лизосом и вырабатывается геном Npc1.
Поскольку STING никогда не был связан с болезнью Ниманна-Пика типа C, Ян и его команда исследовали, может ли он играть роль. Исследователи удалили ген STING у мышей, у которых также был удален ген Npc1.
Удаление Npc1 обычно вызывает прогрессирующие проблемы с двигательной функцией, но животные с удаленными генами Npc1 и Sting оставались здоровыми.
Дальнейшие исследования показали, что белок, продуцируемый Npc1, имеет сайт связывания для STING, который позволяет ему попадать в лизосомы для утилизации. Когда белок, продуцируемый Npc1, отсутствует, STING остается в клетках, распространяя болезнь Ниманна-Пика типа C. Когда Ян и его коллеги проанализировали клетки пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа C, они обнаружили, что несколько иммуностимулирующих генов были сверхактивными, как и следовало ожидать, если утилизация STING была неполноценной.
Кроме того, Ян обнаружил, что передача сигналов STING активируется независимо от cGAS при болезни Ниманна-Пика. Это расширяет биологию STING за пределы его традиционной роли в защите хозяина от инфекции.
Ян говорит, что его лаборатория и другие исследователи изучают возможность использования экспериментальных препаратов, подавляющих СТИНГ, для лечения различных аутоиммунных состояний. Эти соединения также могут быть полезны при болезни Ниманна-Пика типа C.
«Если мы сможем продемонстрировать эффективность этих соединений на наших животных моделях, – говорит Ян, – мы сможем предложить эффективную терапию пациентам с болезнью Ниманна-Пика."
Другие исследователи UTSW, которые участвовали в этом исследовании, включают Тин-Тинг Чу, Синтао Ту, Кун Ян, Цзяньцзюнь Ву, Джойс Дж. Репа и ряд других специалистов из Юго-Запада в области нейробиологии и биологии холестерина. Это исследование также опиралось на техническую поддержку со стороны UTSW’s Whole Brain Microscopy, Proteomics Core, Live Cell Imaging Core и Transgenic Core.
Эта работа поддерживается Национальным институтом здравоохранения, Институтом профилактики рака и научно-исследовательским институтом Техаса, Фондом Берроуза Велкома и Фондом медицинских исследований Ара Парсегиана.
Браун, профессор-регент, имеет награду W. А. (Монти) Монкриф, заслуженный председатель в области исследований холестерина и артериосклероза, а также Институт Пола Дж. Томас Кафедра медицины. Гольдштейн, профессор-регент, владеет орденом Джули и Луи А. Бичерл младший.
Заслуженный председатель биомедицинских исследований и Пол Дж. Томас Кафедра медицины. Ян – это Рита С. и Уильям П. Клементс младший.
Ученый в области медицинских исследований.