«Это важно, потому что есть несколько генов, которые признаны« горячими точками »для мутаций, вызывающих нарушения нервного развития», – сказала ведущий автор Дебра Сильвер, доцент кафедры молекулярной генетики и микробиологии в Медицинской школе Дьюка. "Этот ген, DDX3X, сейчас будет добавлен в этот список."
Анализ, проведенный лабораторией Эллиотта Шерра в Калифорнийском университете в Сан-Франциско, показал, что половина мутаций DDX3X у 107 изученных детей вызвала потерю функции, которая заставила ген вообще перестать работать, но другая половина вызвала изменения, которые, как ожидается, нарушат функция гена.
Ген DDX3X переносится Х-хромосомой, которая встречается дважды у женщин и только один раз у мужчин. Только трое из детей в исследовании были мужчинами, что указывает на то, что аберрантная копия гена, вероятно, чаще всего является летальной проблемой для мужчин, у которых есть только одна копия X.
У людей этот синдром часто приводит к уменьшению размера мозга и умственной отсталости.
Понимание того, как и почему мутации DDX3X приводят к проблемам развития, позволяет понять, как этот ген функционирует нормально.
Обнаружив, что DDX3X является обычным элементом нарушения развития у этих детей, команда Сильвера «использовала набор экспериментальных уловок, чтобы увидеть, как это может привести к болезни."У мышей ее команда манипулировала уровнями гена, чтобы увидеть, как будет изменено развитие коры головного мозга.
По словам Сильвера, изменения в гене привели к тому, что меньше нейронов будет продуцироваться в зависимости от дозировки.
В наиболее тяжелых случаях команда Шерра показала, что функциональные изменения в DDX3X приводили к уменьшению или даже к полному отсутствию мозолистого тела, широкой коммуникационной структуры между двумя половинами мозга. В некоторых случаях идентичные генетические орфографические ошибки, которые произошли у нескольких детей, также приводили к полимикрогирии, аномальному складчатому рисунку на поверхности мозга.
«Не все мутации действуют одинаково», – сказал Сильвер.
Совместная группа также проверила, как «миссенс-мутации», в которых белок производится, но каким-то образом имеет дефекты, могут нарушать развитие мозга.
По словам Сильвера, при наиболее серьезных миссенс-мутациях был затронут способ производства белка, что привело к образованию «сгустков» агрегатов РНК-белка в нервных стволовых клетках, подобных сгусткам белка, обнаруживаемым при болезни Альцгеймера.
Вместе эти проблемы указывают на роль DDX3X в генезе развивающихся нейронов по мере роста мозга. «То, как нейроны устроены и организованы, нарушено, – сказал Сильвер. "Мы знаем, что этот ген необходим для раннего развития мозга, что может вызвать целый ряд проблем развития."
Почти все мутации, наблюдаемые у детей, участвовавших в исследовании, были de novo, что означает, что они произошли во время раннего развития ребенка, а не были унаследованы от родителей.
Родители детей с этими мутациями основали фонд DDX3X Foundation, чтобы лучше понять причины заболевания, определить методы лечения и обеспечить поддержку семьям.