HAV поражает печень и обычно вызывает относительно легкое заболевание, которое проходит в течение недель или месяцев. Но до 1 из 200 пациентов с ВГА страдают гораздо более серьезной реакцией, известной как молниеносный вирусный гепатит (ФВГ), который характеризуется быстрой потерей ткани печени и катастрофической печеночной недостаточностью, что приводит к выбросу токсинов, повреждающих мозг. Состояние обычно приводит к летальному исходу, если пациенту не сделают трансплантацию печени.
Другие вирусы гепатита также могут вызывать FVH, но причина, по которой некоторые пациенты страдают от такой тяжелой реакции на инфекцию, неясна. Обычно это происходит у детей и молодых людей, которые в остальном здоровы и не имеют в анамнезе заболеваний печени или иммунодефицитов.
Группа исследователей под руководством профессора Жана-Лорана Казанова из Университета Рокфеллера в Нью-Йорке выявила 11-летнюю девочку во Франции, которая умерла от FVH после заражения HAV. Исследователи секвенировали ДНК девушки и обнаружили, что у нее были идентичные мутации в обеих копиях гена IL18BP, который кодирует белок, называемый связывающим белком интерлейкин-18 (IL-18BP).
IL-18BP может связывать и нейтрализовать интерлейкин-18 (IL-18), мощную молекулу «цитокина», которую организм вырабатывает в ответ на инфекцию, чтобы активировать определенные типы иммунных клеток и способствовать воспалению. Казанова и его коллеги определили, что мутация, идентифицированная в гене IL18BP пациента, не позволяет белку IL-18BP нейтрализовать IL-18.
Чтобы понять, как это может повлиять на реакцию организма на инфекцию HAV, исследователи инкубировали клетки печени человека с клетками Natural Killer (NK), типом иммунных клеток, которые нацелены на инфицированные вирусом клетки. Казанова и его коллеги обнаружили, что в отсутствие IL-18BP, IL-18 усиливает способность NK-клеток нацеливаться и убивать клетки печени, независимо от того, были ли они инфицированы HAV или нет. Добавление IL-18BP блокировало эту индуцированную IL-18 токсичность, предполагая, что IL-18BP обычно предотвращает чрезмерную реакцию на инфекцию HAV, но что пациенты, несущие мутации в этом гене, восприимчивы к FVH.
«Наши результаты служат доказательством принципа того, что FVH может быть вызвана врожденными ошибками в отдельных генах», – говорит Казанова. «Инъекции человеческого IL-18BP были одобрены для клинического использования по показаниям, не связанным с заболеваниями печени, и были предложены в качестве лечения для предотвращения повреждения печени, вызванного ацетаминофеном. Нейтрализация IL-18 с помощью IL-18BP может быть полезной для пациентов с FVH, вызванной HAV, а также, возможно, другими вирусами."