«Мы знаем, что жирная печень вызывает воспаление и рубцевание в органе и что она прогрессирует до цирроза, рака печени и печеночной недостаточности», – сказал старший автор Алан Салтиель, доктор философии, директор Института диабета и метаболического здоровья Калифорнийского университета в Сан-Диего. "То, что никогда не было ясно, – это триггер, который позволяет перейти от хронического воспаления к гибели клеток. Теперь мы видим, что печеночная недостаточность прогрессирует линейно, и мы нашли способ остановить ее у мышей."
Переключение, как сообщают исследователи в онлайн-издании Science от 7 февраля 2020 г., связано с подавлением фермента AMPK, одного из главных регуляторов расхода энергии, и повышением активности каспазы-6, фермента, участвующего в апоптозе или апоптозе. запрограммированная гибель клеток.
Когда активность AMPK низкая, способность клетки сжигать калории снижается, что приводит к накоплению жира.
Команда накормила мышей диетой с высоким содержанием жиров и отключила AMPK, ожидая, что состояние их жирной печени ухудшится, но этого не произошло. Однако прогрессирование НАСГ и печеночной недостаточности.
«Мы были удивлены, увидев, что манипулирование AMPK не привело к радикальному регулированию метаболизма, как мы предполагали, а скорее, похоже, оно регулирует что-то при переходе от ожирения печени к НАСГ и от НАСГ к гибели гепатоцеллюлярных клеток», – сказал Салтиель. "В этом случае AMPK действовал как датчик, контролирующий гибель клеток. Когда активность AMPK была потеряна, гибель клеток продолжалась бесконтрольно.
Оказывается, AMPK блокирует активность каспазы-6, поэтому, когда активность AMPK падает, каспаза-6 высвобождается, действуя как сигнал смерти для клеток печени."
Вооружившись этим новым пониманием роли AMPK и каспазы-6, команда применила активатор AMPK, снижающий активность каспазы-6. Хотя это действие не остановило ожирение печени, оно остановило прогрессирование от ожирения печени до НАСГ и последующей гибели клеток печени.
Тот же результат произошел, когда команда использовала ингибитор каспазы-6.
«Уровень каспазы-6 был повышен как в моделях мышей, так и в образцах от пациентов с НАСГ», – сказал Салтиель. "Наше исследование определяет две возможные цели для того, чтобы остановить дальнейшее повреждение печени. И активаторы AMPK, и ингибиторы каспазы-6 предотвращали молекулярный путь, ведущий к устойчивой гибели клеток печени."
В настоящее время команда разрабатывает ингибиторы каспазы-6 для дальнейшего тестирования.