Цепная инактивация ионных каналов, визуализированная с помощью криоэлектронной микроскопии

Исследование, опубликованное 18 марта 2020 года в журнале Nature, подтверждает давнюю гипотезу об ионных каналах и представляет собой важный шаг в понимании основных биологических процессов, действующих в большинстве клеток.
Прямая визуализация шарнирно-цепного механизма с использованием методов электронной микроскопии также может предоставить новый угол для разработки лекарств, нацеленных на него, для улучшения функции ионных каналов. Нарушения ионных каналов связаны с длинным списком заболеваний, включая эпилепсию, сердечную аритмию, шизофрению и диабет.
«Ученые пытались получить представление об этом механизме в атомарном масштабе с 1970-х годов, и теперь, когда он наконец у нас есть, он может стать важной мишенью для лекарств», – сказал старший автор д-р.

Крина Нимиджин, доцент кафедры физиологии и биофизики анестезиологии Weill Cornell Medicine.
Многие типы ионных каналов, в том числе те, которые необходимы для передачи нейронных сигналов и биения сердца, будут физически открываться, позволяя потоку ионов внутрь или из клетки при применении определенного стимула.

Однако для того, чтобы включать и выключать поток ионов с достаточно высокими частотами, чтобы удовлетворить потребности нейронов, клеток сердечной мышцы и других типов клеток, некоторым ионным каналам требуется дополнительный оперативный механизм для остановки потока ионов – даже когда стимул все еще присутствует и структура канала в принципе находится в "открытом" состоянии.
Исследователи в этой области с 1973 года подозревали, основываясь на биохимических экспериментах, что этот механизм «на лету» напоминает пробку для ванны на цепочке или структуру «шарик и цепь».

Но подтвердить это напрямую с помощью методов построения изображений в атомном масштабе было непростой задачей. Это происходит главным образом из-за сложности этих каналов у млекопитающих и сложности их реконструкции для целей визуализации в среде, подобной клеточной мембране, где они обычно связаны с другими компонентами клеточной мембраны.
«Никто точно не знал, как этот процесс на самом деле выглядит и работает – блокирует ли« шар »открытие канала, или действительно входит и закупоривает поры, или, альтернативно, изменяет конформацию канала косвенно?"сказал доктор.

Nimigean.
Она и ее коллеги смогли преодолеть эту проблему, создав изображение канала иона калия у Methanobacterium thermoautotrophicum, бактериоподобного вида, обитающего в глубоководных геотермальных источниках. Известно, что его канал «MthK» структурно подобен калиевому каналу «BK» млекопитающих, который имеет решающее значение для правильного функционирования нейронов и многих других типов клеток, но MthK имеет ключевые упрощения, которые упрощают визуализацию.

С помощью низкотемпературной электронной микроскопии (крио-ЭМ), которая отскакивает электроны вместо света от объектов, чтобы сделать их изображения с атомным разрешением, ученые получили изображения канала MthK, когда он был открыт кальцием и замкнут. Снимки показали, что даже когда канал MthK находится в активированном кальцием, «открытом» состоянии, путь, по которому протекают ионы, перекрывается гибким элементом, который втыкается в поры структуры канала.
Ученые подтвердили функцию этого механизма пробки, показав, что, когда «клубок и цепь» был удален генетически, поток ионов калия через активируемый кальцием канал MthK больше не регулируется.

Доктор. Нимиджин и ее коллеги теперь планируют изучить, как этот механизм может быть терапевтически направлен.

«Различные классы калиевых каналов в клетках человека очень похожи по своей структуре каналов. Таким образом, лекарство, блокирующее определенный канал, будет иметь тенденцию влиять на другие калиевые каналы и, таким образом, может иметь много нежелательных побочных эффектов », – сказала она. «Однако понимание, а затем нацеливание на эту структуру из шариков и цепочек, которую мы смогли визуализировать, может позволить нам терапевтически модулировать калиевые каналы с гораздо большей специфичностью."

Оставьте комментарий