Исследователи предполагают, что из-за этого потенциального преимущества геномные варианты, вызывающие FMF, были положительно отобраны в средиземноморских популяциях на протяжении веков. Результаты опубликованы в журнале Nature Immunology.
Дополнительную поддержку исследованиям оказали Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний, Национальный институт артрита, заболеваний опорно-двигательного аппарата и кожи и Центр исследований в области геномики и глобального здравоохранения.
На протяжении веков между людьми и микробными патогенами велась гонка биологических вооружений.
Эта эволюционная битва идет между иммунной системой человека и микроорганизмами, пытающимися вторгнуться в наши тела. Микробы по-разному влияют на геном человека.
Например, они могут влиять на некоторые геномные вариации, которые со временем накапливаются в человеческих популяциях.
«В эту эпоху новой пандемии понимание взаимодействия между микробами и людьми всегда имеет решающее значение», – сказал д-р. Дэн Кастнер, научный руководитель NHGRI и соавтор статьи. "Мы можем наблюдать эволюцию, разворачивающуюся на наших глазах."
Одним из таких микробов является Yersinia pestis, бактериальный агент, ответственный за серию хорошо задокументированных эпидемий бубонной чумы, которые привели к более чем 50 миллионам смертей.
FMF, как и чума, – древняя болезнь.
Это наиболее распространенный синдром периодической лихорадки, и симптомы FMF включают рецидивирующие лихорадки, артрит, сыпь и воспаление тканей, выстилающих сердце, легкие и органы брюшной полости. FMF также может привести к почечной недостаточности и смерти без лечения.
Болезнь появляется в Средиземноморском регионе и в основном поражает турецкое, еврейское, армянское и арабское население.
Геномные варианты в гене MEFV вызывают FMF. MEFV кодирует белок под названием пирин. У здоровых людей пирин играет роль в воспалительной реакции организма.
Пирин активируется при иммунном ответе (например, в случае инфекции). Пирин увеличивает воспаление и производство молекул, связанных с воспалением.
Напротив, пациенты с FMF производят аномальный пирин из-за геномных вариантов (мутаций) в гене MEFV. Мутировавший пирин не требует активации инфекции или другого триггера иммунной системы; скорее, он способен напрямую предрасполагать людей к, казалось бы, неспровоцированным эпизодам лихорадки и воспаления.
Мутации MEFV обладают и другими обычными свойствами. Исследователи обнаружили, что люди, у которых есть только одна копия геномного варианта MEFV, вызывающего FMF, не заболевают. Кроме того, до эффективного лечения те, у кого есть две копии, имеют высокий уровень смертности к 40 годам, но обычно живут достаточно долго, чтобы иметь детей.
Несмотря на более низкую выживаемость, почти 10% турок, евреев, арабов и армян несут как минимум одну копию геномного варианта, вызывающего FMF.
Если бы случай был единственным фактором, этот процент был бы намного ниже.
Исследователи предположили, что этот более высокий процент был следствием положительного естественного отбора, который представляет собой эволюционный процесс, который приводит к увеличению количества конкретных геномных вариантов и признаков, которые в некотором роде являются выгодными.
«Точно так же, как серповидно-клеточный признак был выбран положительно, потому что он защищает от малярии, мы предположили, что мутантный пирин в FMF может каким-то образом помочь средиземноморскому населению», – сказал Джэ Джин Чэ, доктор философии.D., старший автор статьи и научный сотрудник отделения геномики метаболических, сердечно-сосудистых и воспалительных заболеваний NHGRI. "Мутантный пирин может защищать их от смертельной инфекции."
Команда обратилась к Yersinia pestis, печально известной бактерии, вызывающей бубонную чуму, как к возможному кандидату для проведения эволюционного отбора мутаций FMF в средиземноморской популяции.
Оказалось, что Yersinia pestis содержит особую молекулу, которая подавляет функцию пирина у здоровых людей.
При этом возбудитель подавляет воспалительную реакцию организма на инфекцию. Таким образом, тело не может сопротивляться.
«Воспаление – это процесс, при котором лейкоциты защищают организм от инфекции. С точки зрения хозяина воспаление помогает нам выжить.
С точки зрения бактерий, воспаление – это то, чего следует избегать любыми доступными средствами », – сказал Дэниел Шрайнер, доктор философии.D., научный сотрудник Центра исследований геномики и глобального здоровья NHGRI.
Исследователей поразил тот факт, что Yersinia pestis влияет на тот самый белок, который мутирует в FMF.
Они рассмотрели возможность того, что варианты генома, вызывающие FMF, могут защитить людей от бубонной чумы, вызываемой Yersinia pestis.
Идея о том, что эволюция заставит одну болезнь в группе бороться с другой, может показаться нелогичной. Но все сводится к наименее плохому варианту.
Средний уровень смертности людей от бубонной чумы на протяжении веков достигал 66%, в то время как даже при частоте носительства 10% менее 1% населения болеет FMF.
Теоретически эволюционные шансы в пользу последнего.
Но сначала команде нужно было проверить, действительно ли два геномных варианта, вызывающих FMF, прошли положительный отбор в средиземноморских популяциях.
Для этого они выполнили генетический анализ большой группы из 2313 турецких особей. Они также исследовали геномы 352 древних археологических образцов, в том числе 261 дохристианской эпохи. Исследователи проверили наличие двух геномных вариантов, вызывающих FMF, в обеих группах образцов. Они также использовали принципы популяционной генетики и математическое моделирование, чтобы предсказать, как частота геномных вариантов, вызывающих FMF, меняется от поколения к поколению.
«Мы обнаружили, что оба геномных варианта, вызывающие FMF, возникли более 2000 лет назад, до Юстиниановой чумы и Черной смерти. Оба варианта были связаны с доказательством положительного отбора », – сказала Элейн Реммерс, доктор философии.D., младший научный сотрудник отдела геномики метаболических, сердечно-сосудистых и воспалительных заболеваний NHGRI.
Затем исследователи изучили, как Yersinia pestis взаимодействует с геномными вариантами, вызывающими FMF. Они взяли образцы определенных лейкоцитов у пациентов с FMF.
Кроме того, они взяли образцы у людей, которые несут только одну копию геномных вариантов (следовательно, не болеют).
Команда обнаружила, что Yersinia pestis не уменьшает воспаление в лейкоцитах, полученных от пациентов с FMF и людей с одной копией геномных вариантов, вызывающих FMF.
Это открытие резко контрастирует с тем фактом, что Yersinia pestis снижает воспаление в клетках без мутаций, связанных с FMF.
Исследователи думали, что если Yersinia pestis не уменьшает воспаление у людей с FMF, то, возможно, это потенциально может увеличить выживаемость пациентов при заражении патогеном.
Чтобы проверить эту гипотезу, исследователи генетически сконструировали мышей с геномными вариантами, вызывающими FMF. Они заразили как здоровых, так и генно-инженерных мышей Yersinia pestis. Их результаты показали, что инфицированные мыши с геномным вариантом, вызывающим FMF, имели значительно более высокую выживаемость по сравнению с инфицированными здоровыми мышами.
Эти данные в совокупности показывают, что на протяжении веков геномные варианты, вызывающие FMF, положительно отобранные в турецких популяциях, играют роль в обеспечении устойчивости к инфекции Yersinia pestis.
Будет ли это верно для других средиземноморских популяций, еще предстоит увидеть. Исследование дает представление о неожиданном и долгосрочном влиянии микробов на биологию человека.