Традиционная точка зрения гласит, что очищающие от мусора иммунные клетки мозга, называемые микроглией, подавляют рост бляшек, «поедая» их. Ученые Солка вместо этого показывают, что микроглия способствует образованию бляшек с плотным ядром, и что это действие сметает тонкий бляшечный материал с нейронов, где он вызывает гибель клеток. Исследование, опубликованное в журнале Nature Immunology 15 апреля 2021 года, предполагает, что бляшки с плотным ядром играют защитную роль, поэтому методы их уничтожения могут принести больше вреда, чем пользы.
"Мы показываем, что бляшки с плотной сердцевиной не образуются спонтанно.
Мы считаем, что они созданы микроглией в качестве защитного механизма, поэтому лучше оставить их в покое », – говорит Грег Лемке, профессор лаборатории молекулярной нейробиологии Солка. «Существуют различные попытки заставить FDA одобрить антитела, основным клиническим эффектом которых является уменьшение образования бляшек с плотным ядром, но мы утверждаем, что разрушение бляшки может нанести больший ущерб."
Болезнь Альцгеймера – это неврологическое заболевание, которое приводит к потере памяти, ухудшению мышления и поведенческим изменениям, которые ухудшаются с возрастом.
Заболевание, по-видимому, вызвано аномальными белками, которые агрегируют между клетками мозга с образованием бляшек, которые прерывают деятельность, поддерживающую жизнь клеток.
Существует множество форм налета, но две наиболее распространенные – это диффузный и плотный."Диффузные бляшки представляют собой слабо организованные аморфные облака. Бляшки с плотным сердечником имеют компактный центр, окруженный нимбом.
Ученые обычно полагают, что оба типа бляшек образуются спонтанно из-за избыточного производства молекулы-предшественника, называемой белком-предшественником амилоида (АРР).
Но, согласно новому исследованию, на самом деле именно микроглия формирует бляшки с плотным ядром из диффузных бета-амилоидных фибрилл, как часть их клеточной очистки.
Это основано на открытии, сделанном в 2016 году лабораторией Лемке, которая определила, что, когда клетка мозга умирает, жировая молекула переворачивается изнутри наружу клетки, сигнализируя: «Я мертв, съешь меня.«Микроглия через поверхностные белки, называемые рецепторами ТАМ, затем поглощает или« съедает »мертвую клетку с помощью промежуточной молекулы, называемой Gas6. Без рецепторов ТАМ и Gas6 микроглия не может соединяться с мертвыми клетками и потреблять их.
Текущая работа команды показывает, что не только мертвые клетки демонстрируют сигнал «съешь меня» и «Газ6»: как и амилоидные бляшки, распространенные при болезни Альцгеймера. Используя модели на животных, исследователи впервые смогли экспериментально продемонстрировать, что микроглия с рецепторами ТАМ поедает амилоидные бляшки посредством сигнала "есть меня" и газа6.
У мышей, у которых отсутствуют рецепторы ТАМ, микроглия не могла выполнять эту функцию.
Копнув глубже, они проследили бляшки с плотной сердцевиной, используя живую визуализацию. К своему большому удивлению, команда обнаружила, что после того, как микроглиальная клетка поедает диффузную бляшку, она переносит поглощенный бета-амилоид в сильно кислый отсек и превращает его в сильно уплотненный агрегат, который затем переносится в бляшку с плотным ядром. Исследователи предполагают, что это полезный механизм, организующий диффузию в бляшки с плотным ядром и очищающий межклеточную среду от мусора.
«Наше исследование, кажется, показывает, что чем меньше бляшек с плотным ядром, тем больше пагубных последствий», – говорит Ютун Хуанг, первый автор статьи. "С более диффузными бляшками существует множество дистрофических нейритов, являющихся индикатором повреждения нейронов. Я не думаю, что есть четкое клиническое решение о том, какая форма бляшки является более или менее вредной, но благодаря нашим исследованиям мы, кажется, обнаружили, что бляшки с плотным ядром являются немного более доброкачественными."
Их результаты предлагают новые способы разработки лечения болезни Альцгеймера, такие как усиление экспрессии рецепторов ТАМ в микроглии для ускорения образования бляшек с плотным ядром. Команда хотела бы провести когнитивные исследования, чтобы увидеть, может ли увеличение активности микроглиальных рецепторов ТАМ облегчить эффекты БА.
Лемке, занимающий кресло Франсуазы Жило-Солк, считает, что нынешняя частота неудач большинства испытаний лекарств от болезни Альцгеймера скоро закончится. «Некоторые люди говорят, что относительная неудача испытаний, посвященных разрушению бляшек с плотным ядром, опровергает идею о том, что бета-амилоид – это плохая вещь для мозга», – говорит Лемке. "Но мы утверждаем, что бета-амилоид по-прежнему явно вреден; просто вы должны спросить, являются ли бляшки с плотным ядром плохим явлением."
Лемке предлагает ученым, ищущим лекарство от болезни Альцгеймера, перестать пытаться сосредоточиться на разрушении бляшек с плотным ядром и начать искать методы лечения, которые либо снижают выработку бета-амилоида в первую очередь, либо методы лечения, которые облегчают транспортировку бета-амилоида. мозга в целом.