«Эти результаты предоставляют нам новые возможности для изучения, чтобы понять, как метформин работает как лекарство от диабета, наряду с его эффектами, продлевающими здоровье», – говорит профессор Рубен Шоу, соавтор статьи и директор Salk’s Онкологический центр, назначенный NCI. "Это пути, которые ни мы, ни кто-либо еще не могли себе представить."
Ранее единственным биохимическим путем, который, как было известно, активировался метформином, был путь AMPK, который, как обнаружил Шоу, останавливает рост клеток и изменяет метаболизм при недостатке питательных веществ, что может происходить при раке.
Но ученые полагали, что может быть задействовано больше путей, чем AMPK.
Ученые разработали новую платформу скрининга для изучения киназ, белков, передающих фосфатные группы, которые являются критическими переключателями в клетках и могут быть быстро переключены метформином.
Используя эту технологию, исследователи смогли расшифровать сотни регуляторных "переключателей", которые могут повлиять на здоровое старение.
"Работа под руководством Джона Йейтса, одного из ведущих исследователей масс-спектрометрии в мире, и Рубена Шоу, эксперта в области метаболизма, позволила мне разработать и применить новую технологию к важному биологическому вопросу: какие пути регулируются. метформином в печени?"- говорит Бен Штайн, первый автор и научный сотрудник Медицинского колледжа Вейл Корнелл.
Результаты показали, что метформин включает неожиданные киназы и метаболические пути, многие из которых не зависят от AMPK.
Две активированные киназы называются протеинкиназой D и MAPKAPK2. Эти киназы плохо изучены, но известно, что они имеют некоторую связь с клеточным стрессом, который может связать их с эффектами увеличения продолжительности жизни и здоровья, наблюдаемыми в других исследованиях. Фактически, метформин в настоящее время тестируется в нескольких крупномасштабных клинических испытаниях как препарат, продлевающий здоровье и продолжительность жизни, но механизм того, как метформин может повлиять на здоровье и старение, не ясен. Текущее исследование показывает, что протеинкиназа D и MAPKAPK2 могут быть двумя участниками в обеспечении этих терапевтических эффектов, и выявляют новые мишени и клеточные процессы, регулируемые AMPK, которые также могут иметь решающее значение для положительных эффектов метформина.
«Мы никогда не думали, что эти две киназы будут иметь какое-либо отношение к метформину», – говорит Шоу, обладатель сертификата William R. Броди Стул. «Результаты расширяют наше понимание того, как метформин вызывает легкий стресс, который запускает сенсоры для восстановления метаболического баланса, объясняя некоторые из ранее сообщенных преимуществ, таких как длительное здоровое старение у модельных организмов, принимающих метформин. Большой вопрос сейчас в том, какие цели метформина могут принести пользу здоровью всех людей, а не только диабетиков 2 типа."
Затем исследователи планируют более подробно изучить обнаруженные ими новые сигнальные пути, чтобы лучше понять положительные эффекты метформина.