Хотя биполярное расстройство связано со многими генами, каждый из которых вносит небольшой вклад в заболевание, ученые не знают, как именно эти гены в конечном итоге вызывают эффекты расстройства.
Однако в новом исследовании ученые из Университета Висконсин-Мэдисон впервые обнаружили, что нарушение работы определенного белка, называемого Akt, может привести к изменениям мозга, характерным для биполярного расстройства.
Результаты предлагают основу для исследований по лечению часто игнорируемых когнитивных нарушений биполярного расстройства, таких как потеря памяти, и добавляют к растущему пониманию того, как биохимия мозга влияет на здоровье и болезни.
Лаборатория Кэхилла и их коллеги из Университета штата Мичиган опубликовали свои результаты 24 марта в Neuron.
Akt – это киназа, тип белка, который добавляет метки молекулы фосфата к другим белкам.
Эти фосфатные метки могут действовать как переключатели, изменяя работу других белков, в конечном итоге влияя на жизненно важные функции. В нейронах эти функции могут включать то, как клетки передают друг другу сигналы, что может влиять на мышление и настроение. Когда активизируется путь Akt, многие другие белки получают фосфатные метки.
Когда тише, эти фосфатные метки отсутствуют.
Исследователи обнаружили, что у мужчин с биполярным расстройством активность этого пути, известного в Akt-mTOR, снижена в области мозга, имеющей решающее значение для внимания и памяти. А когда исследователи нарушили этот путь у мышей, у грызунов возникли проблемы с памятью, и важные мозговые связи исчезли, имитируя изменения у людей с биполярным расстройством.
«Эта потеря функции пути Akt у людей с биполярным расстройством, вероятно, способствует когнитивным нарушениям», – говорит Майкл Кэхилл, профессор нейробиологии в Школе ветеринарной медицины UW-Madison, который руководил исследованием. "Идея состоит в том, что, возможно, мы сможем нацелить такие пути, как этот, фармакологически, чтобы облегчить основные симптомы биполярного расстройства."
Для оценки активности пути Akt лаборатория Кэхилла взяла образцы ткани мозга от умерших доноров, страдающих шизофренией, биполярным расстройством без психоза и биполярным расстройством с психозом, а также от здоровых доноров. Образцы ткани были взяты из префронтальной коры, которая, как известно, контролирует функции высокого уровня, на которую влияет биполярное расстройство и связанное с ним расстройство шизофрения.
Измеряя количество и разнообразие фосфатных меток на белках, контролируемых Akt, в образцах тканей, исследователи могли получить представление об общей активности пути Akt-mTOR.
Хотя изначально они ожидали увидеть самые большие изменения у пациентов с шизофренией, которая имеет самые сильные генетические связи с геном Akt среди трех связанных расстройств, исследователи обнаружили, что активность пути Akt-mTOR снизилась только в одной группе. пациентов: мужчины с биполярным расстройством без психоза.
«Это было совсем не так, как мы думали, и это хороший пример того, как в науке вы действительно не знаете, что получите», – говорит Кэхилл.
Увидев эту корреляцию между биполярным расстройством и более тихим путем Akt, группа Кэхилла затем спросила, какой эффект будет иметь этот уменьшенный путь Akt в мозге.
Чтобы ответить на этот вопрос, они использовали вирусы для доставки сломанных белков Akt в префронтальную кору мышей. Сломанные белки Akt будут перекрывать рабочие белки, склеивая путь Akt.
В поведенческих тестах мыши со склеенными путями Akt продемонстрировали проблемы с памятью, больше не исследуя изменений в знакомой среде.
Тратить много времени на изучение объектов или других особенностей, которые изменили свое местоположение, – это «их способ сказать нам, что они осознают, что что-то другое», – говорит Кэхилл. "Это было нарушено, когда мы нарушили путь Akt."
Но мыши с менее активными путями Akt по-прежнему демонстрировали типичное социальное поведение, что свидетельствует о том, что этот путь не отвечает за другие высокоуровневые функции мозга.
Когда ученые изучили мозг мышей с уменьшенными путями Akt, они обнаружили, что связи, которые нейроны используют для взаимодействия с другими нейронами, известные как дендритные шипы, ослабли.
Дендритные шипы похожи на перекрестки дорог, по которым движется информация в мозгу. «Поскольку количество перекрестков сокращается, становится все труднее добраться туда, куда вы хотите», – говорит Кэхилл.
То, что нарушение пути Akt у мышей, похоже, имитирует аспекты биполярного расстройства, которые также встречаются у людей – проблемы с памятью, более слабые нейронные связи – обеспечивает первую четкую связь этого гена с эффектами биполярного расстройства.
Тем не менее, остается много вопросов.
У женщин с биполярным расстройством не наблюдались такие же изменения активности Akt-mTOR, как у мужчин. Люди с биполярным расстройством, страдающие психозом, или люди с шизофренией, несмотря на схожие генетические связи между путем Akt и этими расстройствами, тоже не обнаружили.
Чтобы распутать эти различия и конкретизировать путь от генов к болезни, потребуется гораздо больше исследований. Например, многие другие гены способствуют развитию биполярного расстройства, и эти гены могут играть более значительную роль в этих группах.
В дальнейшем лаборатория Кэхилла планирует проследить отдельные цепи мозга, чтобы выяснить, как путь Akt влияет на память. Это дополнительное исследование должно помочь разгадать некоторые из непреходящих загадок, связанных с биполярным расстройством, и выяснить, как тонкие генетические изменения могут привести к большим различиям в восприятии мира людьми.
Работа частично поддержана Национальными институтами здравоохранения (гранты R21MH125227 и R01MH111604).