Новый набор результатов исследователей Солка раскрывает ранее неизвестные детали, объясняющие, почему некоторые нейроны у пациентов с биполярным расстройством колеблются между чрезмерным или недостаточным возбуждением. В двух статьях, опубликованных в журнале Biological Psychiatry в феврале 2020 года и октябре 2019 года, исследователи Солка использовали экспериментальные и вычислительные методы, чтобы описать, как вариации калиевых и натриевых токов в клетках мозга людей с биполярным расстройством могут помочь дополнительно объяснить, почему некоторые пациенты реагируют. к литию и другим нет.
«Это захватывающий прогресс в понимании клеточных механизмов, вызывающих биполярное расстройство», – говорит профессор Солка Расти Гейдж, старший автор исследования и президент института. "Это также приближает нас на один шаг к возможности разработки новых терапевтических средств для лечения этого расстройства."
В 2015 году Гейдж и его коллеги впервые обнаружили первоначальные различия между клетками мозга пациентов, которые реагируют на литий, и тех, кто не реагирует. В обоих случаях нейроны из области зубчатой извилины (DG) мозга были гипервозбудимыми – их легче стимулировать – по сравнению с нейронами DG от людей без биполярного расстройства. Но при воздействии лития препарат успокаивал только клетки известных литий-респондентов.
В новом исследовании команда Гейджа, которой было любопытно, верны ли результаты в разных областях мозга, провела аналогичные эксперименты, но с более глубокими исследованиями и с использованием другого типа нейрона, чем раньше. Они вырастили нейроны – пирамидные нейроны CA3 – у шести человек с биполярным расстройством, трое из которых ответили на литий.
В то время как в предыдущих исследованиях нейроны DG от всех пациентов с биполярным расстройством были гипервозбудимыми, в новом исследовании только нейроны CA3 от литиевых респондентов всегда были гипервозбудимыми.
«Нейроны у отвечающих и не отвечающих сильно различались», – говорит научный сотрудник Солка Шани Стерн, первый автор обеих статей. "Как будто это две разные болезни."
Изучая нейроны CA3 литиевых респондентов более внимательно, команда обнаружила, что эти клетки имеют большее, чем обычно, количество калиевых каналов, а также более сильные калиевые токи через эти каналы.
Ученые показали, что повышенные калиевые токи ответственны за гиперактивность нейронов CA3: когда они подвергли клетки воздействию блокатора калиевых каналов, гиперактивность исчезла. Интересно, что когда они подвергли клетки воздействию лития, лекарство не только обратило вспять гиперактивность, но в то же время уменьшило токи калия.
Кроме того, команда первоначально заметила, что нейроны CA3 от литиевых людей, не отвечающих на лечение, в среднем имели нормальную возбудимость.
Но когда они внимательно посмотрели на отдельные клетки с течением времени, они обнаружили другую историю.
«Были дни, когда я измерял клетки, и вся группа была гипервозбудимой, а в другие дни все они были гиповозбудимыми», – говорит Стерн. "А потом были времена, когда клетки разделялись; одни были очень гипервозбудимыми, а другие – очень гиповозбудимыми."
Чтобы лучше понять, что вызывает эти колебания, исследователи разработали компьютерное моделирование активности нейронов CA3. Компьютерное моделирование показало, что резкое снижение натриевых токов и увеличение амплитуды калиевых токов может привести к такому же типу нейрональной нестабильности в нейронах CA3, что объясняет как гипервозбудимость, так и гиповозбудимость.
Когда исследователи затем подвергли нейроны CA3 не отвечающих на блокаторы калиевых каналов, их возбудимость стала ближе к контрольным уровням. Полученные данные подтвердили тот факт, что калиевый ток играет роль в биполярном расстройстве – как у литиевых респондентов, так и у нереагирующих?и может помочь исследователям понять, как лучше нацеливать лекарства.
Команда планирует дополнительные исследования того, что происходит с большими сетями нейронов, когда они чередуются между гипервозбудимой и гиповозбудимой фазами, чтобы понять, могут ли эти сдвиги вызывать маниакальные и депрессивные настроения, наблюдаемые при биполярном расстройстве.
Другими исследователями, работавшими над статьями, были Аниндита Саркар, Декел Галор, Челет Стерн, Арианна Мей, Ям Стерн, Ана П. D. Мендес, Линн Рэндольф-Мур, Рената Сантос, Мария К. Маркетто, Габриэла Голдберг, Тао Нгуен и Йонгсунг Ким из Салка; Гай Руло из Университета Макгилла; Энн Бэнг из Института медицинских открытий Сэнфорда Бернема Пребиса; и Мартин Альда из Университета Далхаузи.
Работа и вовлеченные исследователи были поддержаны Национальным институтом рака, Национальными институтами здравоохранения, Национальными кооперативными исследовательскими группами перепрограммированных клеток, Леона М. и Гарри Б. Благотворительный фонд Хелмсли, Фонд JPB, Аннетт С. Мерл-Смит, Фонд Роберта и Мэри Джейн Энгман и Канадские институты здоровья.