Лаборатория Казуко Нисикура, Ph.D., Профессор программы экспрессии и регуляции генов онкологического центра Института Вистар был одним из первых, кто обнаружил ADAR1 в клетках млекопитающих и охарактеризовал процесс редактирования РНК и его многочисленные функции в клетке.
Подобно изменению одной или нескольких букв в написанном слове, редактирование РНК позволяет клеткам вносить дискретные модификации в отдельные нуклеотиды в молекуле РНК. Этот процесс может влиять на метаболизм РНК и то, как она транслируется в белки, и имеет последствия для неврологических нарушений и нарушений развития, а также противоопухолевого иммунитета.
Существует две формы белка ADAR1, ADAR1p150 и ADAR1p110. В то время как роль редактирования РНК первого, локализованного в цитоплазме, подробно описана, функция ядерной изоформы ADAR1p110 остается неуловимой.
«Мы обнаружили, что в ядре ADAR1p110 контролирует механизм, аналогичный ADAR1p150, более известному цитоплазматическому варианту, но процесс редактирования в этом случае нацелен на определенные структуры нуклеиновой кислоты, называемые R-петлями, когда они образуются на концах хромосом», – сказал Нишикура. «Благодаря этой функции, ADAR1p110, по-видимому, необходим для пролиферации раковых клеток."
R-петли образуются во время транскрипции гена, когда вместо диссоциации от его цепи ДНК-матрицы вновь синтезированная РНК остается прикрепленной к ней, что приводит к стабильному гибриду ДНК / РНК. Хотя эти структуры могут быть полезны для регуляции транскрипции в определенных условиях, накопление R-петель может вызвать повреждение ДНК, хромосомные перестройки и геномную нестабильность и связано с неврологическими расстройствами и раком.
Нишикура и его коллеги обнаружили, что ADAR1p110 помогает клеткам разрешать R-петли и предотвращать их накопление, редактируя как цепи ДНК, так и цепи РНК, участвующие в структуре, и облегчая деградацию цепи РНК ферментом РНКазы H2.
Примечательно, что исследователи обнаружили, что истощение ADAR1p110 приводит к накоплению R-петель на концах хромосом, что указывает на то, что ADAR1p110 действует на R-петли, сформированные в теломерных областях, и необходим для сохранения стабильности теломер.
Теломеры служат внутренними часами, которые сообщают нормальным клеткам, когда пора прекратить размножаться. Так же, как пластиковое покрытие на кончиках шнурков, теломеры защищают концы хромосом от потери генетического материала при каждом делении клетки, их постепенное укорочение в конечном итоге вызывает остановку роста или гибель клеток.
Раковые клетки обходят этот механизм, чтобы стать бессмертными. Исследователи обнаружили, что истощение ADAR1p110 приводит к обширному повреждению теломерной ДНК и остановке пролиферации, особенно в раковых клетках.
«Недавно было высказано предположение, что ингибиторы ADAR1 могут усиливать ответ опухоли на иммунотерапию, вмешиваясь в определенные цитоплазматические функции ADAR1p150», – сказал Нишикура. «Основываясь на наших выводах о роли ядерного ADAR1p110 в поддержании стабильности теломер в раковых клетках, мы прогнозируем, что ингибиторы ADAR1 будут очень эффективными противораковыми терапевтическими средствами, вмешиваясь в две разные и независимые проонкогенные функции ADAR1, осуществляемые двумя изоформами."
Работа поддержана грантами Национальных институтов здравоохранения (NIH) GM040536, CA175058 и GM130716; дополнительную поддержку оказали Emerson Collective, Японское общество содействия науке (JSPS) и Мемориальный фонд Уэхара.
Основная поддержка Института Вистар была предоставлена грантом поддержки онкологического центра P30CA010815.