Многие вирусы с положительной цепью РНК разделяют стратегию предотвращения обнаружения иммунной системой клетки до тех пор, пока они не смогут увеличить свое количество. Среди них вирус SARS-CoV-2, флавивирусы, такие как Западный Нил и Зика, а также пикорнавирусы, вызывающие полиомиелит и некоторые воспаления сердца и мозга.
После вторжения в клетку эти типы вирусов захватывают часть внутриклеточной мембраны в системе мембран, которые образуют компартменты внутри клетки. Вирусы используют эту модифицированную органеллу как убежище для самовоспроизведения.
Таким образом, их вирусные продукты защищены от большинства сенсоров врожденного иммунитета клетки.
В новом исследовании рассматривается, как вариант фермента, олигоаденилатсинтетаза 1, воздействует на укрытия этих вирусов. Эта изоформа фермента называется OAS1 p46. Сенсоры семейства OAS побуждаются интерфероном искать РНК-вирусы или их местонахождение.
Эта разведка помогает ячейке защищаться от нападения.
Хотя многие исследования документально подтверждают важность белков OAS в активации фермента, который расщепляет вирусную РНК, чтобы блокировать репликацию различных вирусов, мало что известно о том, как отдельные белки OAS способствуют этой широте противовирусной активности.
Большинство вирусных сенсоров РНК клетки используются для обнаружения вирусов в цитозоле, который находится между ядром и внешней мембраной клетки. Они ощущают вирусную РНК, которая накапливается в цитозоле во время инфекции.
Напротив, изоформа белка OAS1 p46 находится в эндомембранной системе, особенно в эндоплазматическом ретикулуме и аппарате Гольджи. Golgi – это сотовая рассылка, где белки упаковываются и отправляются.
Изоформа OAS1 p46 также пренилирована, биохимическая настройка, которая, в данном случае, дает этому белку способность перемещаться к мембранам. Эта изоформа также имеет дополнительную помощь от аминокислот в хвостовой части белка, что также улучшает ее противовирусную активность.
«Нацеливание сенсоров врожденной РНК на эндомембранную систему может повысить их способность воспринимать РНК, генерируемую вирусами, которые используют эти компартменты для репликации», – отмечают исследователи в своей статье, опубликованной в eLife.
Старшим автором статьи является Рам Саван, доцент кафедры иммунологии Медицинской школы Вашингтонского университета в Сиэтле.
Его лаборатория исследует, как вариации и регуляция генов врожденного иммунитета помогают определить устойчивость или восприимчивость к серьезным вирусным инфекциям, поражающим нас.
Ведущими авторами международного межведомственного исследования являются Фрэнк В. Совег, недавний аспирант лаборатории Рам Саван, и Йоханнес Шверк, действующий преподаватель иммунологии в Медицинской школе Университета штата Вашингтон. Все трое также являются членами Центра врожденного иммунитета и иммунных заболеваний UW.
Авторы обнаружили, что локализация изоформы OAS1 p46 на этих мембранах усиливает доступ сенсоров вируса клетки к сайтам репликации вируса.
Это, в свою очередь, приводит к более сильной противовирусной активности против тех видов РНК-вирусов, которые, как правило, используют тактику сокрытия в мембране для скрытого размножения.
«Наш вирусологический анализ, – заметил Рам Саван, – показывает, что изоформа OAS1 p46 является пан-антивирусной против множества вирусов РНК с положительной цепью, включая флавивирус, пикорнавирус и SARS-CoV-2."
Затем ученые проанализировали генетику человека, лежащую в основе изоформы p46 OAS1, и преимущества наличия этого генетического варианта, изучив лабораторные образцы пациентов, затронутых COVID-19.
«В этом исследовании, – отметил Рам Саван, – мы идентифицируем причинный однонуклеотидный вариант в гене олигоаденилатсинтетазы 1, который предсказывает тяжесть COVID-19."
Саван объяснил, что генетические данные показывают сильную связь аллеля А, который продуцирует изоформу белка OAS1 p42, с тяжелым заболеванием COVID-19, требующим искусственной вентиляции легких у пациентов.
С другой стороны, аллель G, продуцирующий белок OAS1p46, защищает от тяжелой формы COVID-19. Результаты пациентов с Тихоокеанского Северо-Запада были воспроизведены в более крупной европейской когорте.
Таким образом, ученые отметили, что их результаты показывают, что нацеливание на эндомембраны жизненно важно для противовирусного действия OAS1 против определенных типов патогенов, уклоняющихся от иммунитета. Работа демонстрирует, насколько важно такое нацеливание на внутриклеточные мембраны для обнаружения опасных вирусов, которые реплицируются на этих мембранах.
Результаты также предполагают, что контроль репликации SARS-CoV-2 на ранней стадии инфекции за счет действия изоформы OAS1-p46 является важным фактором снижения тяжести заболевания COVID-19.
Этот проект финансировался Национальными институтами здравоохранения (гранты AI145974, AI108765, AI135437, AI104002, AI118916, AI145296, AI127463, AI100625, AI106677, GM007270 и AI140530; T32 HL007312); Стипендия для постдокторских исследований от Немецкого исследовательского фонда и поддержка Программы стипендий Ирвингтона Института исследований рака.