Ген TP53 имеет множество генетических вариантов, некоторые из которых распространены в популяции. Ученые Wistar ранее показали, что вариант гена P47S, который существует в популяциях африканского происхождения, связан с повышенным риском рака у афроамериканцев из-за дефектов железо-опосредованного способа гибели клеток, называемого ферроптозом. Теперь они обнаружили еще один заметный эффект нарушения метаболизма железа в клетках, несущих вариант P47S.
«Мы обнаружили, что макрофаги мышей, несущих вариант P47S, накапливают железо, и это снижает их способность вызывать воспалительный ответ против бактериальных инфекций, делая их более восприимчивыми к этим заболеваниям», – сказал Фарох Дотивала, М.B.B.S., Ph.D., доцент Центра вакцин и иммунотерапии и автор-корреспондент исследования. "Обратной стороной уменьшения воспаления является то, что эти мыши имеют более благоприятный ответ на токсин малярии гемозоин, который отвечает за большинство летальных симптомов в острой фазе заболевания."
Вместе с Морин Э из Wistar. Мерфи, доктор философии.D., Ира Бринд, профессор и руководитель программы молекулярного и клеточного онкогенеза в Wistar, а также соавтор исследования, Дотивала и его команда обнаружили, что частота варианта P47S значительно выше у афроамериканцев из исследования HEIRS (гемохроматоз и гемохроматоз). Скрининг железной перегрузки).
Изучая модель мыши, несущую человеческий вариант ТР53 P47S, созданную лабораторией Мерфи, исследователи наблюдали повышенное накопление железа в макрофагах.
Макрофаги от мышей P47S с более высоким содержанием железа были менее эффективны в контроле роста различных видов бактерий in vitro, что отражало более быстрое прогрессирование заболевания и худший исход.
Чтобы проанализировать механизмы повышенной восприимчивости мышей P47S к бактериям, Дотивала и его коллеги использовали протеомику для выявления изменений уровня белка в макрофагах.
Этот подход показал модуляцию нескольких белков, участвующих в иммунном ответе, особенно метаболических путей, которые необходимы макрофагам для уничтожения бактерий, таких как путь аргинина, и ферроптоза. Эти изменения снизили способность макрофагов P47S убивать бактерии и были отменены путем воздействия на три различных пораженных пути, что подчеркивает будущий терапевтический потенциал.
Учитывая распространенность варианта гена P47S в эндемичных по малярии регионах Африки к югу от Сахары, команда задала вопрос, может ли этот вариант обеспечить преимущество в выживаемости при заражении малярией. Мыши P47S, которым вводили гемозоин токсина малярии, показали более слабую воспалительную реакцию, чем мыши, несущие общий вариант гена p53.
Это может ограничить тяжесть заболевания, что является следствием массивной генерализованной воспалительной реакции, вызванной токсином и в основном опосредованной макрофагами.
«Требуя дальнейших исследований на людях, мы считаем, что механистические знания, полученные в результате изучения варианта P47S, обеспечивают ступеньку в области персонализированной медицины, чтобы помочь устранить различия, возникающие из-за таких полиморфизмов», – сказала Донна Джордж, доктор философии.D., адъюнкт-профессор генетики Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета и соавтор исследования.
Это исследование также может помочь понять связь между вариантом гена TP53 и нарушениями, связанными с перегрузкой железом, а также увеличением числа бактериальных инфекций и рака у афроамериканцев.