Подгруппы атипичных тератоидных / рабдоидных опухолей и медуллобластомы, экспрессирующие MYC, хотя и редки, но особенно агрессивны, при этом меньшая часть пациентов выживает после болезни даже при использовании интенсивной химиотерапии и лучевой терапии. По словам ученых, плохие результаты для пациентов привели к необходимости поиска новых способов лечения рака в сочетании с современными методами лечения, такими как хирургия, химиотерапия и лучевая терапия. Новые результаты, говорят они, предполагают, что измененный метаболизм аминокислоты в этих опухолях, необходимых для производства белков и энергии для раковой клетки, может быть продуктивной целью для клиницистов.
Ученые утверждают, что опухоли с высокой экспрессией MYC увеличивают метаболизм ключевой аминокислоты глютамина.
Ингибируя метаболизм глутамина с помощью ДОН или его так называемой «пролекарственной» версии, которая превращается в ДОН в головном мозге, исследователи смогли увеличить время выживания более чем на 30% у мышей, которым трансплантировали эти раковые клетки человека. ДОН был впервые выделен в 1956 году из бактерий в почве, обнаруженной в Перу, и его способность блокировать глутамин давно сделала его кандидатом для лечения рака, но он никогда не подвергался систематическим испытаниям против рака с высоким содержанием MYC.
Для текущих экспериментов ученые Джона Хопкинса еженедельно вводили инъекцию DON мышам, несущим линии клеток AT / RT с высокой экспрессией MYC, и увеличивали среднее время выживания животных с 21 до 36 дней и до 45 дней, когда DON был объединен с химиотерапевтический препарат карбоплатин. Ученые провели метаболические эксперименты, которые показали, что ДОН блокирует превращение глутамина в глутатион, одно из основных детоксифицирующих веществ, которые раковые клетки используют для предотвращения химиотерапии карбоплатином.
ДОН истощил раковые клетки глутатиона, что сделало химиотерапию карбоплатином более эффективной.
У мышей с медуллобластомой, экспрессирующей MYC, которые дважды в неделю лечились JHU-083 перорально, экспериментальная версия DON, разработанная для лучшего метаболизма и меньшей токсичности для мозга, и разрабатываемая в Johns Hopkins Drug Discovery, средняя выживаемость выросла с 21 до 28. дней у иммунодефицитных мышей и от 16 до 25 дней у иммунокомпетентных мышей.
Нарушение аномального метаболизма нацелено на «ахиллесову пятку, которая повредит раковые клетки, но не повредит нормальные клетки в мозгу или теле», – сказал Эрик Раабе, M.D., Ph.D., адъюнкт-профессор онкологии медицинского факультета Университета Джона Хопкинса, который был соавтором обеих статей и ведущим автором статьи о медуллобластоме, опубликованной 21 июля в журнале Translational Oncology.
AT / RT, наиболее распространенные злокачественные опухоли головного мозга в младенчестве, обычно лечат с помощью интенсивной химиотерапии и лучевой терапии.
Среднее время выживания составляет менее одного года после постановки диагноза. Медуллобластома – самая распространенная злокачественная опухоль головного мозга детского возраста, лечится хирургическим удалением опухоли, лучевой и химиотерапией. Подгруппа медуллобластомы MYC (также известная как «Группа 3») имеет особенно плохой результат: менее 50% пациентов выживают более пяти лет после постановки диагноза.
Точно так же подгруппа MYC AT / RT также связана с худшим исходом. «Они самые плохие из плохих игроков», – говорит Джеффри Рубенс, M.D., доцент кафедры онкологии и педиатрии Медицинского факультета Университета Джона Хопкинса, возглавлявший исследование AT / RT и DON, опубликованное 12 июля в журнале Clinical Cancer Research. «Они кажутся более агрессивными, более устойчивыми к химиотерапии и приводят к худшим показателям выживаемости, чем другие подгруппы."
Однако на MYC трудно нацелить лекарство напрямую. Его сайт связывания с белками «плоский и безликий, – говорит Рубенс, – и сложно создать небольшую молекулу, которая в него вписалась бы».
Мы пытаемся найти лекарство, которое можно будет использовать для лечения детей относительно скоро."
Чтобы найти другие уязвимости опухолей, управляемых MYC, Рубенс и его коллеги проанализировали метаболические профили MYC-экспрессирующих клеточных линий AT / RT, полученных от пациентов, обнаружив, что клетки зависят от повышенных уровней метаболизма глутамина для их выживания.
Чтобы ингибировать этот метаболический путь при раке, они обратились к ДОН не только из-за его хорошо известных характеристик, но и потому, что безопасность его уже была проверена на безопасность в ходе клинических испытаний первой фазы педиатрического рака в 1980-х годах.
«Мы надеемся, что когда-нибудь добавим это лекарство к стандартной терапии AT / RT, чтобы снизить некоторые наблюдаемые нами резистентности к химиотерапии и помочь улучшить выживаемость», – говорит Рубенс.
Рубенс говорит, что этот метаболический подход также может быть использован для выявления опухолей, чувствительных к терапии ДОН, еще до биопсии опухоли. Метод, называемый МРТ-спектроскопией, может точно определить пики производства глутамина и его побочного метаболического продукта глутамата в тканях мозга.
Когда МРТ показывает высокое соотношение глутамина к глутамату в опухолях, они указывают на то, что рак может быть чувствительным к ДОНу, говорит он. «Это может быть важно знать пациентам, у которых случился рецидив, – говорит Рубенс, – когда вы, возможно, не захотите выполнять еще одну операцию."
В исследовании трансляционной онкологии Раабе и его коллеги использовали пероральную дозу JHU-083 два раза в неделю, разработанную Барбарой Слашер, Ph.D., директор Johns Hopkins Drug Discovery и его коллеги из Johns Hopkins, у мышей с медуллобластомой, управляемой MYC.
«Основанием для разработки так называемых« пролекарств »является максимальное проникновение ДОН в опухоль головного мозга и минимизация побочных эффектов, которые могут возникнуть при периферической доставке ДОН», таких как тошнота и снижение количества лейкоцитов. , – говорит Раабе.
Раабе говорит, что тестирование JHU-083 на мышах с интактной иммунной системой в исследовании было значительным, потому что эти мыши больше напоминают иммунную среду у людей. «Если мы сможем комбинировать JHU-083 или другие пролекарства DON с другими лекарствами, которые, по нашему мнению, работают с медуллобластомой, или другими лекарствами, которые мы определяем с помощью метаболического анализа, мы надеемся, что сможем еще больше продлить выживаемость этих мышей», – говорит Раабе.
Забегая вперед, исследователи планируют узнать больше о том, когда лучше всего добавлять ДОН в схему лечения, и насколько хорошо JHU-083 и другие пролекарства ДОН могут сочетаться с другими лекарствами, используемыми для лечения рака мозга у детей.
«Первоначальная эффективность пролекарств ДОН при этих опухолях обнадеживает, – говорит Раабе, – и заставляет нас поверить в то, что мы сможем еще больше улучшить выживаемость лабораторных мышей с агрессивной медуллобластомой MYC."