Новое исследование, проведенное Карен Андерсон, Абхишеком Сингхарой и их коллегами из Института биодизайна при Университете штата Аризона, может предложить некоторые предварительные подсказки. Их исследование исследует MHC-I, критически важный белковый компонент адаптивной иммунной системы человека.
Исследования показывают, что некоторые вариантные формы MHC-I могут помочь защитить организм, стимулируя сильный иммунный ответ, в то время как другие могут сделать человека восприимчивым к вирусному нападению, тяжелым заболеваниям и, возможно, смерти.
«Смысл наших выводов заключается в том, что способность создавать сильный и разнообразный Т-клеточный ответ на SARS-CoV-2 может иметь важное значение для снижения тяжести заболевания», – говорит Андерсон. «Ключом к этой работе является использование структуры белка для прогнозирования способности связывания индивидуального пептида MHC-I."
Андерсон – научный сотрудник Biodesign Virginia G. Центр персонализированной диагностики Пайпер и профессор Школы естественных наук АГУ. Сингхарой - исследователь Центра биодизайна для прикладных структурных открытий и доцент Школы молекулярных наук АГУ.
Сотовая полиция
Люди, как и все позвоночные, несут молекулы MHC-I во всех ядросодержащих клетках. Центральная роль MHC-I заключается в том, чтобы помочь организму очистить инфекцию от вирусов и других патогенов. Он делает это путем сбора фрагментов вируса, переноса их на поверхность клетки и представления их иммунным агентам, известным как CD8 + Т-клетки, которые непрерывно патрулируют организм.
Однако MHC-I представляет собой полиморфную молекулу, что означает, что он встречается в большом количестве форм, которые заметно различаются по своей способности связывать вирусные фрагменты и представлять их для исследования Т-лимфоцитами. В зависимости от того, какие варианты или аллели MHC-I присутствуют, организм может выработать успешный иммунный ответ на SARS CoV-2 или может не справиться с этим, что сделает организм уязвимым.
В новом исследовании, опубликованном в журнале Cell Reports Medicine, Андерсон, Сингхарой и их коллеги описывают сложный алгоритм, известный как EnsembleMHC, разработанный для прогнозирования того, какие аллели MHC-I лучше всего связывают вирусные фрагменты и представляют их Т-клеткам. Они также идентифицируют 108 вирусных пептидов, полученных из структурных белков SARS CoV-2, которые считаются мощными стимуляторами иммунного ответа.
«Это один из первых примеров молекулярной эпидемиологии с всплеском SARS-CoV2», – говорит Сингхарой. Масштабирование от молекулярных свойств к популяционным свойствам, разработанное (первым автором) Эриком Уилсоном, является довольно новым."
Уилсон – исследователь в Институте биодизайна и Школе молекулярных наук АГУ.
Диапазон эффектов
В исследовании исследуются 52 общих аллеля MHC-I и обнаруживаются значительные различия в их способности связывать вирусные фрагменты, полученные из полного генома SARS CoV-2, а также фрагменты, полученные из ключевого подмножества структурных компонентов, которые считаются наиболее важными вирусными белками для создание устойчивых иммунных ответов. Эти важные белки помогают вирусу собрать 4 критических структуры и известны как белки S (шип), N (нуклеокапсид), M (мембрана) и E (оболочка).
CD8 + Т-клетки способны распознавать стыковочные области на этих структурных белках, известных как эпитопы. Когда эти патрулирующие иммунные клетки сталкиваются с белками S, N, M и E, они обычно нацелены на инфицированную клетку для уничтожения.
Когда исследователи сравнили данные о COVID-19 из 23 стран, они обнаружили, что показатели смертности от этого заболевания тесно связаны с распределением вариантов MHC-I. В частности, популяции, богатые аллелями MHC-I, которые считаются сильными связывающими пептидными фрагментами SARS CoV-2, показали снижение показателей смертности от COVID-19, что свидетельствует о том, что эти благоприятные аллели MHC-I генерируют устойчивый иммунный ответ, когда они сталкиваются с новым коронавирусом.
Эта работа имеет важное значение для мониторинга уязвимости к COVID-19 как у отдельных лиц, так и у населения, а также может помочь исследователям выявить основные части патогена SARS CoV-2, которые лучше всего стимулируют иммунный ответ, что является важным компонентом будущих вакцин.
Защитные меры
Молекулы MHC-I генерируются геном MHC, который является наиболее полиморфной частью всего генома человека.
Известно, что MHC кодирует более 160 белков различного назначения, половина из которых непосредственно участвует в иммунных ответах. Огромное разнообразие белков MHC-I обеспечивает организм мощной защитной системой раннего предупреждения, способной связывать широкий спектр фрагментов патогенов и настраивать иммунный ответ.
Богатое разнообразие молекул MHC-I также мешает инородному захватчику, например вирусу, незаметно перехитрить все потенциальные связывающие молекулы.
CD8 + Т-клетки, проводящие наблюдение, обладают сверхъестественной способностью отличать себя от чужого. Если Т-клеткам не нравится то, что они видят, когда антигенпрезентирующие молекулы MHC-I отображают приобретенные ими фрагменты, CD8 + Т-клетки уничтожают инфицированную клетку.
Предыдущие исследования показали, что даже незначительные изменения аминокислот в составе MHC-I могут иметь серьезные последствия.
С одной стороны, некоторые формы MHC-I могут способствовать воспалительным и аутоиммунным заболеваниям, таким как болезнь Грейвса, псориаз, ревматоидный артрит или рассеянный склероз, при которых здоровые ткани распознаются как чужеродные. С другой стороны, варианты MHC-I могут быть структурно не приспособлены для связывания правильных фрагментов вируса или другого патогена и не могут вызывать иммунный ответ. По этой причине генотип MHC считается критическим фактором, определяющим исходы для пациентов после ряда вирусных инфекций.
MHC-I также играет важную роль в случаях трансплантации тканей, поскольку его полное название – главный комплекс гистосовместимости – предполагает.
Если донорская ткань несовместима с реципиентом, молекулы MHC-I представляют фрагменты донорской ткани, которые распознаются как чужеродные и подвергаются атаке Т-клеток, явление, известное как отторжение трансплантат-хозяин, другая форма аутоиммунитета.
По следу защиты
В текущем исследовании исследователи изучили 52 общих аллеля белка MHC-I, используя специально разработанный алгоритм, известный как EnsembleMHC, для прогнозирования их аффинности связывания с фрагментами белка SARS CoV-2. Были собраны два набора данных, первый – для измерения аффинности связывания каждого аллеля с полным репертуаром белков в геноме SARS CoV-2. Второй набор данных исследует аффинность связывания каждого аллеля только с кандидатами в структурные вирусные пептиды S, N, M и E.
Затем исследователи собрали огромный банк данных белковых аллелей, сопоставив распространенность 52 аллелей в исследовании с 23 округами. Каждая страна получила оценку для всего населения, которая сочетает в себе способность связывания MHC-I с частотами аллеля MHC-I.
Убедительная корреляция была обнаружена между странами с более низким уровнем смертности в период исследования с января по апрель 2020 года и высоким процентом аллелей в масштабах всего населения, идентифицированных EnsembleMHC как молекулы с сильным связыванием для белков SARS CoV-2.
Кроме того, когда сравнивались только те аллели, которые проявляют высокую аффинность связывания с белками S, N, M и E, связь между низкой смертностью от COVID-19 и этим набором благоприятных аллелей MHC-I была наиболее сильной, что снова указывает на то, что структурные особенности вируса белки являются наиболее эффективными в создании иммунного ответа.
Полученные данные свидетельствуют о том, что пациенты, у которых есть аллели MHC-I, способные взаимодействовать с пептидами структурного белка SARS-CoV-2, могут стимулировать усиленный ответ CD8 + Т-клеток с улучшенными исходами после инфекции и более низкой смертностью.
Мощный метод, описанный в новом исследовании, дополнительно раскрывает тонкую взаимосвязь аллелей MHC-I и иммунного ответа и поможет исследователям точно определить наиболее важные иммуногенные вирусные фрагменты от SARS CoV-2, что поможет в разработке вакцины в будущем.
Объединение такой информации с клиническими данными пациентов и генетическими профилями может помочь выявить тех, кто подвержен наибольшему риску этого все еще неуловимого заболевания.