Независимо от того, какая генетическая мутация присутствует, CMT повсеместно вызывает повреждение периферической нервной системы пациентов, которая распространяется от спинного мозга до рук и ног. По этой причине пациенты часто испытывают трудности с равновесием, ходьбой и мелкой моторикой, например, при застегивании рубашек.
«Генетические мутации CMT хорошо изучены, но механизмы, вызывающие болезнь, все еще остаются загадкой на молекулярном и клеточном уровне», – говорит профессор исследования Скриппса Сян-Лей Ян, доктор философии, который руководил исследованием. «В нашем последнем исследовании мы использовали восходящий подход, ища общие черты между различными мутациями в одном из этих генов в надежде, что мы откроем новые идеи для лечения."

В исследовании, опубликованном в журнале PNAS, Ян и ее команда сосредоточили внимание на широко распространенных ферментах, известных как аминоацил-тРНК-синтетазы. Эти ферменты являются не только предметом давних исследований Яна, но и самым большим семейством белков, связанных с заболеванием ШМТ. Распространенные по всему телу, эти ферменты присоединяются к соответствующим аминокислотам, чтобы начать первый шаг в создании новых белков. Учитывая, что белки являются строительными блоками всего, от крови и гормонов до кожи и костей, этот процесс занимает центральное место в жизни человека.

Ян говорит, что более ранние исследования, в которых изучали мутировавшие ферменты независимо от других биологических факторов, показали, что пораженные болезнью аминоацил-тРНК-синтетазы не работают так же хорошо, как их здоровые аналоги. В научном мире это известно как «потеря функции."

Но используя образцы пациентов и изучая ферменты в их естественной клеточной среде, лаборатория Янга обнаружила нечто иное: любая потеря функции исчезла, когда мутировавшие ферменты были соединены с другими здоровыми ферментами, которые существуют в клетке. По ее словам, открытие имеет смысл, поскольку ШМТ была бы гораздо более серьезной, если бы критически важная биологическая функция этого фермента была неправильной.
Но если не было потери функции, как эти мутировавшие ферменты участвовали в болезни?? Это был следующий вопрос, на который Ян хотел ответить.

Для этого направления исследования она смотрела на форму, а не на функцию.
Используя инструменты биохимического и биофизического анализа, Ян и ее команда обнаружили, что мутировавшие ферменты принимают необычную протяженную форму. Это не похоже на их здоровые аналоги, которые имеют более компактный дизайн с гораздо менее открытой поверхностью.

«Дополнительная площадь поверхности может создавать нежелательные взаимодействия с близлежащими белками, и эти взаимодействия могут быть причиной болезненного состояния», – говорит Ян. Более того, дальнейшие исследования показали, что тяжесть заболевания, вероятно, связана со степенью ослабления или расширения формы фермента.

В качестве следующего шага исследования Ян планирует более глубоко изучить связь между различными формами ШМТ, что может привести к выработке общих стратегий лечения болезни. Ее мотивацией, помимо потребности ученого в понимании, являются пациенты с ШМТ и их семьи, многие из которых лично обратились к ней.

«Один из 2500 человек страдает ШМТ, и сегодня не существует терапии, которая могла бы помочь им», – говорит Ян. «Мы считаем, что лучший путь к лечению – это начать с понимания того, что в корне не так в биологической среде этого сложного нейродегенеративного заболевания."
Эта работа была поддержана Национальными институтами здравоохранения [Grant R01 GM088278] и стипендией Национального фонда исследований рака.