Новая работа, описанная в статье, недавно опубликованной в журнале Science, представляет собой огромный скачок в нашем понимании того, как иммунная система точно настроена для обнаружения даже одной молекулы вируса среди множества миллионов других молекул, что позволяет нам быстро восстанавливаться. от вирусных инфекций, таких как грипп. Изучая, как работают эти конкретные белки, ученые также лучше поймут, почему их активность иногда идет наперекосяк – события, которые могут привести к аутоиммунным заболеваниям, таким как диабет или ревматоидный артрит, – и могут предоставить уникальное понимание того, как управлять собственная иммунная система больного раком для лечения рака.
«Это то, что происходит внутри живой клетки в процессе принятия клеткой решения – мы называем это трансдукцией сигнала – и это то, как клетки« думают »с помощью химических реакций», – сказал руководитель исследования Джей Гроувс, преподаватель. химик в области биологических наук Национальной лаборатории Лоуренса Беркли Министерства энергетики (лаборатория Беркли). "В области биологии в целом идея фазового перехода конденсации белка в последнее время привлекла большое внимание.
Многие группы по всему миру изучают эти явления, но до сих пор никто не знал, как и почему клетка их использует.
«Я считаю, что наша статья – первая, в которой непосредственно тестируется и подтверждается, как фазовый переход может регулировать передачу сигналов», – сказал Гроувс. "И большое открытие заключается в том, что это молекулярный временной механизм.
Клетка использует время, чтобы отличить настоящую стимуляцию рецептора от фонового химического шума."
Изучение важного клеточного мессенджера
Это открытие стало частью продолжающегося в лаборатории Гроувса исследования физических механизмов передачи сигналов Т-лимфоцитами и белка Ras. Обнаруженный во всех эукариотических клетках в нескольких вариантах, Ras носит множество шляп, в том числе действует как регулятор роста, деления и смерти клеток.
Т-клетки, клетки иммунной системы, которые обнаруживают чужеродные и потенциально опасные инфекции, используют Ras в качестве двухпозиционного переключателя для пути оповещения о вторжении, который запускает защитный ответ. Способность Т-клетки различать реальный внешний сигнал – когда чужеродная молекула связывается с точно названным Т-клеточным рецептором (TCR) на поверхности клетки – от непреднамеренного контакта с близлежащими белками имеет решающее значение для функционирования иммунной системы. Если Т-лимфоцит случайно реагирует на одну из наших собственных молекул, может развиться аутоиммунное заболевание.
В то же время, если Т-клетка теряет свою чувствительность, вирусы смогут беспрепятственно расти, и раковые клетки не будут выведены из организма.
Из-за большого влияния на здоровье человека ученые давно задавались вопросом, как клетки регулируют свои сигналы, чтобы достичь этого баланса.
Прошлые исследования показали, что белки Ras Т-клеток не взаимодействуют напрямую с клеточными рецепторами. Вместо этого рецепторы посылают сигнал включения внутренним промежуточным белкам, включая ключевую группу из трех белков, известных как LAT, Grb2 и SOS, которые в конечном итоге передают сигнал Ras. До этого исследования ученые знали, что это молекулярное трио может соединяться вместе в процессе фазового перехода, но никто не знал, что делает фазовый переход.
И до недавнего времени это было невозможно выяснить, потому что не было технологии, позволяющей ученым напрямую контролировать активность отдельных молекул в сложных системах клеточных мембран.
Исследовательская группа устранила это препятствие, изобрав подход, основанный на поддерживаемых мембранных микрочипах, технологии, которую команда разрабатывала в течение многих лет, в которой используются каркасы из наноразмерных структур для удержания клеточных мембран.
Фазовые переходы на работе
В текущем исследовании ученые использовали микроскопию, чтобы наблюдать момент, когда рецептор Т-клеток на поддерживаемой мембранной микроматрице попросил одну молекулу SOS активировать.
Вместо того, чтобы ответить сразу, SOS ждал от 10 до 30 секунд, прежде чем перейти в активное состояние. Если соседние молекулы LAT и Grb2 претерпели фазовый переход с SOS и сконденсировались до своего собранного состояния, они могли бы удерживать SOS на мембране достаточно долго, чтобы SOS активировался.
Без фазового перехода длительная задержка в молекуле SOS не позволит ей активироваться до того, как она покинет рецептор.
«Это похоже на то, что в белке встроена задержка», – объяснил Гроувс. "Ему нужен фазовый переход в сочетании с устойчивой сигнализацией, и только тогда он включится."
Хотя это исследование было специфичным для передачи сигналов Т-клеток, Гровс и его коллеги полагают, что аналогичные временные механизмы фазовых переходов, вероятно, участвуют во множестве других клеточных реакций. Теперь, когда они разработали проверенную экспериментальную технику для наблюдения за молекулярной активацией таких процессов, команда надеется раскрыть более давние тайны того, как клетки выполняют столько сложных задач.