Препарат, являющийся «пролекарством» антагониста глутамина ДОН, был разработан таким образом, чтобы активная форма препарата функционировала в опухоли. «Теоретически это соединение можно использовать для лечения широкого спектра типов рака», – говорит Джонатан Пауэлл, M.D., Ph.D., заместитель директора Института иммунотерапии рака им. Блумберга ~ Киммеля в онкологическом центре имени Джона Хопкинса Киммела и его коллеги из-за критической роли глютамина в стимулировании метаболизма, необходимого для колоссального роста опухоли.
Их исследование, опубликованное в сети в ноябре. 7 в науке, обнаруживает удивительные различия в метаболических путях, питающих раковые клетки и эффекторные Т-клетки, пути, которые ранее считались очень похожими. По словам Пауэлла, эти различия можно использовать как «контрольную точку метаболизма» при лечении рака.
«Нацелившись на метаболизм глутамина, мы смогли не только подавить рост опухоли и изменить микросреду опухоли, но и изменить Т-клетки таким образом, что мы заметно усилили иммунотерапию рака», – говорит он.
Хотя метаболизм глутамина является компонентом всех клеток организма, пролекарство ДОН избирательно нацелено на опухолевые клетки, поскольку они «наиболее голодны» по глютамину, сказал Пауэлл. «Что проявляется в метаболической терапии – и поэтому для меня это невероятно интересно – так это то, что лечение, подобное нашему, становится избирательным, потому что оно преимущественно воздействует на клетки, которые имеют наибольший спрос."
Пауэлл и его коллеги протестировали пролекарство ДОН, получившее название JHU083, на моделях рака толстой кишки, лимфомы и меланомы на мышах.
«Вначале мы думали, что если мы сможем нацелить метаболизм опухоли, мы сможем достичь двух целей: замедлить рост опухоли и изменить микросреду опухоли», – говорит Пауэлл.
Микросреда опухоли – клетки, кровеносные сосуды и питательные вещества в непосредственной близости от опухоли – очень враждебна иммунному ответу, потому что обычно она кислая, гипоксическая и бедная питательными веществами. «Этот иммунный щит, который опухоль создает вокруг себя, в некотором смысле является прямым результатом метаболизма опухоли», – говорит он.
Группа исследователей обнаружила, что у мышей лечение JHU083 привело к значительному снижению роста опухоли и повышению выживаемости во многих различных моделях рака за счет нарушения метаболизма опухолевых клеток и его влияния на микросреду опухоли. У ряда мышей лечение одним только JHU083 привело к длительному излечению. Эти методы лечения были облегчены, потому что метаболическая терапия вызвала естественный противоопухолевый иммунный ответ.
Когда исследователи повторно вводили этих здоровых мышей с новыми опухолями, они обнаружили, что почти все мыши отвергли новую опухоль, предполагая, что лечение JHU083 произвело мощную иммунную память, чтобы распознавать и атаковать новый рак.
Они также лечили мышей JHU083 и ингибитором контрольной точки анти-PD-1, типом иммунотерапевтического препарата, который устраняет ограничения, которые раковые клетки накладывают на иммунные клетки. «Первоначально мы думали, что нам нужно будет использовать два метода лечения последовательно, чтобы избежать любого потенциального воздействия метаболической терапии на иммунотерапию», – говорит Пауэлл. «Примечательно, однако, что комбинированное лечение оказалось наиболее эффективным, когда мы давали их одновременно.«Одновременное лечение препаратами дает улучшенный противоопухолевый эффект по сравнению с терапией только анти-PD-1.
«Мы обнаружили, что JHU083 оказывает очень положительное, очень прямое воздействие на иммунные клетки, и нам нужно было выяснить, почему», – сказал Пауэлл.
После анализа и сравнения экспрессии генов в обработанных опухолевых клетках и типе иммунных клеток, называемых эффекторными Т-клетками, Пауэлл и его коллеги отметили различия в экспрессии генов, связанные с метаболизмом, что позволило им предположить, как Т-лимфоциты подпитывают себя по сравнению с опухоль.
Они обнаружили некоторое сходство, но в основном метаболическое программирование опухолевых клеток и эффекторных Т-иммунных клеток было совершенно различным, и именно эти различия исследователи использовали, давая препарат, блокирующий глутамин.
Различия позволяли эффекторным Т-клеткам реагировать на блокировку глутамина, производя длительные, высокоэффективные Т-клетки, инфильтрирующие опухоль, которые, казалось, были активизированы, а не истощены в микроокружении опухоли. «Блокируя метаболизм глутамина, мы сделали эти клетки более устойчивыми, больше похожими на клетки иммунной памяти», – отметил Пауэлл.
Группа также продемонстрировала, что лечение опухолей с помощью JHU083 повышает эффективность адоптивной клеточной терапии, типа иммунотерапии, при которой иммунные Т-клетки собираются и выращиваются в больших количествах в лаборатории перед их введением пациентам для усиления иммунного ответа против рака. Эти результаты предполагают, что этот новый подход также может быть использован для улучшения многообещающего типа адоптивной клеточной терапии под названием CAR-T.
В будущих исследованиях Пауэлл и его коллеги хотят изучить, как JHU083 сочетается с различными типами иммунотерапии, чтобы выяснить, могут ли определенные опухоли преодолеть метаболическую ловушку, заложенную JHU083.
По словам Пауэлла, потенциально опухоли, которые развивают метаболические пути, чтобы избежать воздействия JHU083, могут оказаться в «тупике». «Добавив дополнительный метаболический антагонист, вы потенциально можете избавиться и от устойчивых опухолей."