Сердечный приступ и инсульт – основная причина смерти во всем мире. Когда образуется тромб, он блокирует кровеносный сосуд и кровообращение. Неорошаемые ткани больше не получают кислород и быстро подвергаются некрозу, от которого они не могут восстановиться. "Но что вызывает некроз в этих условиях?,- спросил Говард Ризман, профессор кафедры биохимии факультета естественных наук UNIGE и директор NCCR Chemical Biology. Не все животные настолько чувствительны к отсутствию кислорода, черви могут жить без кислорода три дня, некоторые черепахи могут жить несколько месяцев, а некоторые бактерии бесконечно. «Вот почему мы стремились найти связь между недостатком кислорода и некрозом тканей у млекопитающих», – продолжил ученый.
Липид, подавляющий нормальную клеточную функцию
Исследователи увидели, что у червей особый вид церамида, дезоксидигидроцерамид, накапливается до опасного уровня в условиях аноксии, то есть когда ткани полностью лишены кислорода. «Керамиды являются абсолютно необходимыми липидами для организма», – отмечает Томас Ханних, исследователь кафедры биохимии факультета естественных наук UNIGE. «Без керамидов некоторые важные функции были бы нарушены, например, наша кожа полностью высохла бы."
Тем не менее, при инфаркте синтез дезоксидигидроцерамида увеличивается и становится токсичным для клеток. «Используя масс-спектрометрию, мы обнаружили, что этот церамид блокирует определенные белковые комплексы и вызывает дефекты цитоскелета клеток и правильную функцию митохондрий, вызывая некроз тканей», – продолжил Говард Ризман.
Чтобы подтвердить, что дезоксидигидроцерамид действительно является причиной некроза тканей, команда UNIGE ввела человеческую мутацию, вызывающую редкое заболевание, HSAN типа I, у червей, увеличив количество дезоксидигидроцерамида.
Черви становятся сверхчувствительными к недостатку кислорода, что подтверждает их открытие.
Можем ли мы уменьшить влияние инфаркта на пораженные ткани?
Основываясь на этих результатах, полученных биохимиками UNIGE, Мишель Овиз и его команда из Лионского университета вводили мышам ингибитор синтеза церамидов непосредственно перед инфарктом сердца. Они обнаружили, что мыши, получившие инъекцию, имеют на 30% меньше некроза тканей по сравнению с контрольными мышами, которым вводили инъекцию без ингибитора. «Это сокращение впечатляет», – радуется Говард Рицман. Эта работа открывает новые терапевтические перспективы для лечения пациентов с сосудистым инфарктом.
Это открытие может проложить путь к большому прогрессу в разработке методов лечения сердечных приступов и инсульта.
Результаты, полученные на мышах, чрезвычайно обнадеживают, а ингибитор синтеза церамидов – хорошо известное вещество, которое было протестировано на животных моделях. «Тем не менее, эта молекула подавляет синтез всех церамидов», – отмечает Томас Ханних. Вот почему исследователи в настоящее время работают над ингибитором, который будет более конкретно нацелен на дезоксидигидроцерамид, который, вероятно, будет иметь меньше побочных эффектов и поддерживать нормальные функции церамидов в организме.