Их результаты, опубликованные в Nature, показали, что несколько вариантов гена PIK3CA управляют прогрессированием опухоли и что два варианта, в частности, изменяют экспрессию генов, участвующих в синапсах – соединениях, через которые нейроны общаются.
«Используя новую стратегию функциональной геномики, наше исследование показывает динамическое взаимодействие между клетками глиомы и соседними нейронами», – сказал автор-корреспондент д-р. Бенджамин Денин, профессор нейрохирургии из Центра стволовых клеток и регенеративной медицины. «В этом отношении опухоли глиомы демонстрируют макиавеллиевское поведение – клетки глиомы модифицируют нейрональное микросредство в сторону гиперактивности, которая, в свою очередь, возвращается к опухоли, способствуя ее собственному росту."
Выявление вариантов генов, вызывающих глиому
Первоначальная цель этого исследования заключалась в разработке экспериментальной системы, которая позволила бы исследователям идентифицировать новые гены рака в мышиных моделях опухолей головного мозга.
Для достижения этой цели началось сотрудничество между лабораторией Денин и соавтором Бэйлора доктором. Кеннет Л. Скотт. Вместе они генетически сконструировали свою мышиную модель глиомы в новую высокопроизводительную платформу скрининга для идентификации этих вариантов PIK3CA.
Используя свою новую платформу для скрининга, исследователи обнаружили несколько вариантов PIK3CA, которые стимулируют развитие глиомы.
Два варианта PIK3CA, названные C420R и H1047R, выделялись тем, что были самыми сильными двигателями развития опухоли. Интересно, что некоторые из генов, специфически экспрессируемых в глиомах C420R и H1047R, участвуют в образовании синапсов, что позволяет предположить, что опухоли могут влиять на синаптический баланс соседних нейронов.
"Эти варианты генов производят белки, которые отличаются только одной аминокислотой – строительными блоками белков, но некоторые из вариантов создают опухоли с молекулярными профилями, которые сильно отличаются от других. Это было большим сюрпризом и говорит нам о том, что похожие на вид варианты PIK3CA способствуют формированию глиомы через очень разные механизмы ", – сказала Денин, которая также является членом Комплексного онкологического центра Дэна Л. Дункана и возглавляет кафедру Марианны и Рассела Блаттнер в Baylor.
Глиома создает условия, способствующие ее собственному прогрессированию
Чтобы исследовать эти различные механизмы, Денин и его коллеги сосредоточились на сигнатурах синаптических генов, предположив, что эти изменения в экспрессии синаптических генов могут приводить к припадкам, гипервозбудимости сети и прямым синаптическим изменениям в их мышиной модели глиомы. Для проведения этих исследований Денин сотрудничал с соавтором доктором.
Джеффри Л. Нобелс, профессор неврологии, нейробиологии, молекулярной генетики и генетики человека и кафедра нейрогенетики в больнице Бейлора.
«Хорошо известно, что синаптический дисбаланс может привести к обширным изменениям в связности нейронных сетей и возбудимости, что в некоторых случаях приводит к припадкам», – сказал Денин. "Припадки типичны для глиомы, но лежащие в основе клеточные и генетические механизмы не совсем понятны.
Мы использовали это открытие как возможность изучить, могут ли различные варианты PIK3CA вызывать эпилепсию при глиоме, а также больше узнать о механизмах, с помощью которых опухоли способствуют гипервозбудимости нейронов."
Их исследования показали, что, действительно, глиомы, управляемые вариантами C420R и H1047R, действительно способствуют раннему возникновению гипервозбудимости в нейронах, окружающих опухоль, и ремоделируют синаптические сети, вызывая образование синапсов. У мышей с этими опухолями судороги возникали намного раньше, чем у мышей с опухолями, вызванными другими вариантами PIK3CA.
Углубившись в механизмы, которые опосредуют влияние глиом C420R и H1047R на их микроокружение, исследователи обнаружили, что эти глиомы выборочно секретируют несколько молекул семейства глипикана (GPC) и что GPC3 вызывает повышенную возбудимость и синаптическое ремоделирование.
Кроме того, они обнаружили, что сам GPC3 может управлять образованием глиомы.
Эти данные являются первым доказательством наличия механизма, происходящего из глиомы, который манипулирует нейронным микроокружением во время прогрессирования опухоли.
«Мы раскрыли центральный механизм, с помощью которого клетки глиомы изменяют нейроны, чтобы создать в мозгу условия окружающей среды, поддерживающие рост.
С терапевтической точки зрения мы активно изучаем, как короткое замыкание связи глиомы с нейроном может быть использовано для лечения пациентов с этими злокачественными опухолями головного мозга », – сказал Денин.