Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) – наиболее частая форма острого лейкоза. Он характеризуется увеличением количества злокачественных миелоидных клеток-предшественников за счет зрелых клеток крови. Только двадцать пять процентов всех пациентов с ОМЛ выживают на пять лет после установления первоначального диагноза.
Поэтому существует острая необходимость в углублении знаний об этой форме рака крови и разработке новых терапевтических подходов.
В исследовании, проведенном учеными из Института исследования рака Людвига Больцмана, Венского Ветмедуни и Венского медицинского университета, был определен возможный подход к лечению пациентов с ОМЛ, которые несут мутировавшую онкогенную изоформу протеина C / EBP?. Согласно результатам, опубликованным в Leukemia, взаимодействие мутировавшего белка с эпигенетическим регулятором, так называемым комплексом MLL1, представляет собой специфическую уязвимость клеток AML с мутациями CEBPA. Если комплекс MLL1 был функционально ингибирован, клетки AML подвергались клеточной гибели.
Посредством целевого ингибирования MLL1 связанный с раком блок при нормальном созревании клеток крови потенциально может высвобождаться у пациентов с ОМЛ.
Сосредоточение внимания на злокачественной изоформе важного фактора развития крови
Фактор транскрипции CCAAT / энхансер связывающий белок альфа C / EBP?, является важным регулятором развития крови, так как он контролирует важные этапы созревания клеток крови. Однако у 10-15% всех пациентов с ОМЛ ген CEBPA содержит мутации, препятствующие образованию правильной изоформы белка.
«У пациентов с ОМЛ большинство мутаций происходит в N-концевой части гена CEBPA.
Это приводит к производству сокращенного C / EBP? белок, изоформа p30, который отвечает за поддержание клеток в незрелом состоянии и, таким образом, может вызвать лейкемию », – объясняет Луиза Шмидт, первый автор исследования, работа которого финансировалась стипендией Австрийской академии наук (DOC).
Онкогенный вариант белка C / EBP? p30, который чрезмерно продуцируется в результате мутации, использует эпигенетические механизмы для контроля экспрессии генов в лейкозных клетках.
Вариант онкогенного белка требует функционального комплекса эпигенетических регуляторов
Известно, что эпигенетические процессы могут контролировать экспрессию генов. Также было показано, что C / EBP? Изоформа p30 использует эти процессы для регулирования паттернов экспрессии генов лейкозных клеток. Этот онкогенный вариант связывается с промоторами определенных генов и рекрутирует комплексы, модифицирующие хроматин, включая гистоновые метилтрансферазы.
Одним из таких партнеров по взаимодействию является комплекс MLL1, который необходим для активации транскрипции и, как было показано, имеет решающее значение для поддержания гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников.
«Используя комбинацию биохимических, генетических и фармакологических подходов, мы теперь смогли показать, что комплекс гистон-метилтрансферазы MLL1 представляет собой критическую уязвимость при ОМЛ с мутациями CEBPA», – говорит Шмидт.
Глобальные исследования взаимодействий белок-ДНК показали, что характер связывания C / EBP? Изоформа p30 сильно перекрывается с изоформой MLL1.
Это предполагает взаимодействие и кооперацию этих двух факторов, что было подтверждено дополнительными биохимическими экспериментами.
Нацеливание на функцию комплекса MLL1 посредством CRISPR / Cas9-опосредованного мутагенеза белка MLL1 дополнительно продемонстрировало, что рост клеток AML с мутациями CEBPA зависит от правильной сборки и закрепления хроматина комплекса MLL1. В соответствии с этими результатами, клетки AML с мутациями CEBPA были высокочувствительны к фармакологическому ингибированию комплекса MLL1 специфическими низкомолекулярными ингибиторами. Ингибирование комплекса MLL1 нарушает пролиферацию и вызывает гибель клеток AML с мутациями CEBPA.
Кроме того, обработка CEBPA-мутированных клеток AML ингибиторами комплекса MLL1 обращала блокировку дифференцировки раковых клеток и восстанавливала нормальное созревание клеток крови.
Флориан Гребьен, руководитель исследования Института онкологических исследований Людвига Больцмана и Венского центра Ветмедуни, оптимистичен: «Результат, который C / EBP? p30 требует функционального комплекса MLL1 для контроля программ экспрессии онкогенных генов, что показывает высокую чувствительность CEBPA-мутированного AML к ингибированию функции комплекса MLL1. Эти результаты расширяют наше понимание AML с мутацией CEBPA и идентифицируют комплекс MLL1 как потенциальную терапевтическую мишень для этого заболевания."