«Мы создали своего рода« троянского коня », который позволит антибиотикам беспрепятственно достигать желаемых тканей, пока сами бактерии не активируют лекарство, эффективно выпуская« армию »антибиотиков», – сказала старший автор Одри Р. Одом Джон, доктор медицинских наук, руководитель отделения детских инфекционных заболеваний в CHOP. «Используя конструкцию с ориентацией на структуру, мы разработали новый способ создания лучших антибиотиков. Учитывая растущую озабоченность по поводу устойчивости к противомикробным препаратам, мы считаем, что это важный шаг вперед."
Устойчивость к противомикробным препаратам представляет серьезную угрозу для здоровья населения, причем по некоторым оценкам, к 2050 году инфекции, устойчивые к противомикробным препаратам, будут вызывать до 10 миллионов смертей в год. Чтобы бороться с этой угрозой общественному здоровью, ученым потребуется разработать новые, химически отличные антибиотики, которые могут обойти устойчивость к противомикробным препаратам, но большинство попыток сделать это либо потерпели неудачу на моделях животных или людей, либо не смогли обеспечить достаточный уровень лечения до желаемого. ткани.
Чтобы решить эту проблему, исследователи применили новый подход, основанный на использовании метаболизма бактерий – процессов, которые необходимы для процветания бактерий. Лекарства, подавляющие эти процессы, могут уничтожить бактерии, но химическая группа, которая будет ингибировать эти ферменты, имеет отрицательный заряд, который предотвращает попадание лекарств в клетки, что создает проблему.
Один из способов решить эту проблему – химически замаскировать нежелательный отрицательный заряд другой химической группой. Эта стратегия, известная как продраггирование, добавляет своего рода щит – «троянский конь», который маскирует отрицательный заряд, позволяет лекарству проникать в клетку, а затем удаляется во время абсорбции, чтобы позволить исходному антибиотику усвоить.
Однако пролекарство также должно быть устойчивым к ферментам хозяина; в противном случае маска пролекарства будет снята слишком рано, и лекарство никогда не достигнет желаемой ткани.
Особое внимание уделяется Staphylococcus aureus, поскольку метициллин-устойчивый S. aureus (MRSA) был назван «серьезной угрозой» Центрами по контролю и профилактике заболеваний, исследователи искали бактериальные ферменты, которые взаимодействовали с конкретными мишенями, которые не взаимодействовали бы с ферментами хозяина. Таким образом, они смогли охарактеризовать два фермента – GloB и FrmB, каждый из которых имеет определенную субстратную специфичность, то есть высокоспецифичные молекулы, с которыми они будут взаимодействовать, и, что важно, эти специфичности отличаются от специфичности человека. ферменты.
Таким образом, эти ферменты могут удалять добавленные пролекарства, активируя антибиотик, без предварительного разложения пролекарств хозяином.
Определив, что GloB и FrmB являются подходящими мишенями для бактериальных ферментов, исследователи охарактеризовали трехмерные структуры GloB и FrmB, которые подтвердили их активные сайты и позволят осуществлять постоянный структурно-ориентированный дизайн пролекарств, нацеленных на FrmB и GloB.
"Эта работа открывает путь к структурированному развитию S. aureus, и устанавливает конвейер для идентификации дополнительных ферментов, активирующих пролекарства микробов », – сказал Джон. «Мы ожидаем, что эти подходы будут как направлять разработку новых противомикробных препаратов, так и привести к созданию более надежного арсенала противоинфекционных соединений с целевой специфичностью для микроба, а не человека-хозяина."