Антитела – важное оружие в защите иммунной системы от инфекций. Они связываются с поверхностными структурами бактерий или вирусов и препятствуют их репликации. Таким образом, одна из стратегий борьбы с болезнями состоит в том, чтобы производить эффективные антитела в больших количествах и вводить их пациентам. Уходящий президент США Дональд Трамп, вероятно, обязан своим быстрым выздоровлением этому методу.
Однако антитела, используемые для его лечения, имеют сложную структуру, не проникают очень глубоко в ткани и могут вызвать нежелательные осложнения. Кроме того, производство антител сложно и требует много времени. Поэтому они, вероятно, не подходят для широкого использования.
Массовое производство дрожжей или бактерий
«Мы сосредотачиваемся на другой группе молекул, нанотелах», – объясняет д-р.
Флориан Шмидт, возглавляющий группу Эмми Нётер в этой многообещающей новой области исследований в Институте врожденного иммунитета Боннского университета. "Нанотела – это фрагменты антител, которые настолько просты, что их могут продуцировать бактерии или дрожжи, что обходится дешевле."
Однако иммунная система производит почти бесконечное количество различных антител, и все они распознают разные структуры-мишени.
Лишь очень немногие из них, например, способны победить коронавирус SARS-2. Обнаружение этих антител похоже на поиск единственной песчинки на балтийском побережье Германии. «Сначала мы ввели поверхностный белок коронавируса альпаке и ламе», – объясняет Шмидт. "Их иммунная система затем вырабатывает в основном антитела, направленные против этого вируса. В дополнение к сложным нормальным антителам ламы и альпаки также производят более простой вариант антител, который может служить основой для нанотел."
Несколько недель спустя исследователи взяли у животных образец крови, из которого они извлекли генетическую информацию о продуцируемых антителах. В этой «библиотеке» до сих пор находились миллионы различных строительных планов. В ходе сложного процесса они извлекли те, которые распознают важную структуру на поверхности коронавируса, белок-шип. «В общей сложности мы получили десятки нанотел, которые затем проанализировали дальше», – объясняет доктор.
Поль-Альберт Кениг, руководитель отдела нанотел на медицинском факультете Боннского университета и ведущий автор исследования.
Четыре из нескольких миллионов
Четыре молекулы действительно доказали свою эффективность против патогена в клеточных культурах. «Используя рентгеновские структуры и анализ электронной микроскопии, мы, кроме того, смогли показать, как они взаимодействуют со шиповым белком вируса», – объясняет Кониг.
Эта работа проводилась в исследовательских группах Мартина Халлберга (Каролинский институт, Швеция) и Николаса Ву, а также Яна Уилсона (Исследовательский институт Скриппса, США). Белок-спайк имеет решающее значение для инфекции: он действует как застежка-липучка, с помощью которой патоген прикрепляется к пораженной клетке. Затем застежка-липучка меняет свою структуру: она отбрасывает компонент, который важен для прикрепления, и опосредует слияние вирусной оболочки с клеткой. «Нанотела также вызывают это структурное изменение до того, как вирус встречает свою клетку-мишень – неожиданный и новый способ действия», – говорит Кониг. "Изменение, вероятно, будет необратимым; поэтому вирус больше не может связываться с клетками-хозяевами и инфицировать их."
Исследователи также используют еще одно важное преимущество нанотел перед антителами: их простая структура позволяет прямым комбинациям формировать молекулы, которые могут быть в несколько сотен раз более эффективными. «Мы слили два нанотела, которые нацелены на разные части белка-шипа», – объясняет Кониг. «Этот вариант оказался очень эффективным в культуре клеток. Кроме того, мы смогли показать, что это резко снижает вероятность того, что вирус станет устойчивым к активному агенту из-за ускользающих мутаций."Исследователи убеждены, что эти молекулы могут стать новым и многообещающим терапевтическим вариантом.
Dioscure Therapeutics, дочерняя компания Боннского университета, протестирует нанотела в клинических исследованиях.
Успех проекта в основном основан на отличном сотрудничестве участвующих исследовательских групп Университета с национальными и международными партнерами по сотрудничеству, – подчеркивает Флориан Шмидт, который также является членом кластера передового опыта Immunosensation2 Боннского университета.
Финансирование
В исследовании участвовали учреждения из Германии, Швеции и США. Дифракционные данные были собраны в Стэнфордском источнике синхротронного излучения (SSRL) и в Advanced Photon Source (APS) в Аргоннской национальной лаборатории в США.
В Германии исследование финансировалось медицинским факультетом Боннского университета, Немецким исследовательским фондом, фондами поддержки Клауса Чира, Федеральным министерством образования и исследований, Фондом земли Баден-Вюртемберг и MWK Baden-Wurttemberg. В США Фонд Билла и Мелинды Гейтс, U.S.
Проект финансировали Министерство энергетики, Национальные институты здравоохранения (NIH), Национальный институт общих медицинских наук (NIGMS) и Национальный институт рака (NCI), в Швеции – Шведский исследовательский совет и Фонд Кнута и Алисы Валленберг.
Основателей компании Dioscure поддержал Центр трансфера enaCom при Боннском университете, который обеспечивает связь между исследованиями и промышленностью с его предложениями.
Как поставщик IP-услуг Боннского университета, PROvendis GmbH заключает договор коммерциализации с Dioscure.