Исследователи определили, что аутовоспалительное заболевание, которое они назвали CRIA (аутовоспалительный синдром, индуцированный расщеплением RIPK1), вызвано мутацией в критическом компоненте гибели клеток, называемом RIPK1.
Исследовательскую группу возглавляли д-р Наджуа Лалауи и профессор Джон Силке из Института медицинских исследований Уолтера и Элизы Холл, Австралия, а также д-р Стивен Бойден, д-р Хироцугу Ода и д-р Дэн Кастнер из Национального института исследования генома человека при Национальных институтах США. Здравоохранение (NIH), США. Исследование было опубликовано сегодня в журнале Nature.
Обнаружение новой болезни
Доктор Лалауи сказал, что исследовательская группа определила новое аутовоспалительное заболевание человека и связанную с ним мутацию в молекуле критической гибели клетки, которая является движущей силой болезни.
«Пути гибели клеток разработали ряд встроенных механизмов, которые регулируют воспалительные сигналы и гибель клеток, потому что альтернатива настолько потенциально опасна», – сказала она. «Однако при этом заболевании мутация в RIPK1 преодолевает все существующие нормальные системы сдержек и противовесов, что приводит к неконтролируемой гибели клеток и воспалению."
Аутовоспалительные заболевания вызваны аномальной активацией врожденной иммунной системы, что приводит к повторяющимся эпизодам лихорадки и воспаления, которые могут повредить жизненно важные органы.
В статье исследователи описывают пациентов из трех семей, у которых в анамнезе были эпизодические высокие температуры и болезненные опухшие лимфатические узлы. Пациенты, у которых было диагностировано новое аутовоспалительное заболевание (синдром CRIA), имели множество других воспалительных симптомов, которые начались в детстве и продолжались во взрослом возрасте.
Доктор Бойден сказал, что первая подсказка о том, что болезнь связана со смертью клеток, была обнаружена в экзомах пациентов – части генома, которая кодирует все белки в организме.
«Мы секвенировали весь экзом каждого пациента и обнаружили уникальные мутации в одной и той же аминокислоте RIPK1 в каждой из трех семей», – сказал доктор Бойден. "Это замечательно, как молния трижды ударила в одно и то же место.
Каждая из трех мутаций имеет один и тот же результат – она блокирует расщепление RIPK1, что показывает, насколько важно расщепление RIPK1 для поддержания нормальной функции клетки."
Доктор Лалауи сказал, что исследователи Института Уолтера и Элизы Холл подтвердили связь между мутациями RIPK1 и синдромом CRIA на лабораторных моделях. «Мы показали, что у мышей с мутациями в том же месте в RIPK1, что и у пациентов с синдромом CRIA, наблюдалось аналогичное обострение воспаления», – сказала она.
Возможности для новых методов лечения
Д-р Дэн Кастнер – широко известный как «отец аутовоспалительного заболевания» – сказал, что команда NIH лечила пациентов с синдромом CRIA рядом противовоспалительных препаратов, включая высокие дозы кортикостероидов и биопрепаратов. Хотя некоторые пациенты заметно улучшили прием ингибитора интерлейкина-6, другие ответили хуже или имели значительные побочные эффекты.
«Понимание молекулярного механизма, с помощью которого синдром CRIA вызывает воспаление, дает возможность разобраться в корне проблемы», – сказал д-р Кастнер.
Д-р Кастнер отметил, что ингибиторы RIPK1, которые уже доступны на исследовательской основе, могут обеспечить целенаправленный подход «точной медицины» к лечению пациентов.
«Ингибиторы RIPK1 могут быть именно тем, что доктор прописал этим пациентам.
Открытие синдрома CRIA также предполагает возможную роль RIPK1 в широком спектре заболеваний человека, таких как колит, артрит и псориаз."
Гибель клеток и болезнь
Несколько лабораторий в Институте Уолтера и Элизы Холл посвящены выяснению сложных путей, связанных с гибелью клеток. Исследование клеточной смерти началось в Институте в 1980-х годах, когда было обнаружено, что мутации в белке Bcl-2 могут поддерживать жизнь раковых клеток.
Профессор Силке изучает пути гибели клеток более 20 лет и сказал, что RIPK1 является критическим регулятором воспаления и гибели клеток.
«RIPK1 – мощная молекула, – сказал профессор Силке. «Клетка разработала способ управления своими эффектами, который включает в себя расщепление RIPK1 на две части, чтобы« обезвредить »молекулу и остановить ее воспалительную активность. При этом аутовоспалительном заболевании мутации предотвращают расщепление молекулы на две части, что приводит к неконтролируемой гибели клеток и воспалению."
Профессор Силке сказал, что RIPK1 был сложным белком, играющим сложную роль в путях гибели клеток.
«Мутации в RIPK1 могут вызывать как слишком сильное воспаление – например, при аутовоспалительных и аутоиммунных заболеваниях, – так и слишком слабое воспаление, что приводит к иммунодефициту.
Еще многое предстоит узнать о различных ролях RIPK1 в гибели клеток и о том, как мы можем эффективно воздействовать на RIPK1 для лечения болезней », – сказал профессор Силке.
Исследование было поддержано Национальным институтом здоровья (США), Австралийским национальным советом по здравоохранению и медицинским исследованиям, Cancer Australia, Фондом Cure Cancer Australia, Европейским исследовательским советом, Агентством по борьбе с раком штата Виктория и правительством штата Виктория.