Хотя приостановленная анимация может показаться фантастикой, поразительно разнообразная жизнь уже достигла своей версии. Благодаря такому поведению, как спячка, животные, такие как медведи, лягушки и колибри, могут выжить в суровых зимах, засухах, нехватке пищи и других экстремальных условиях, по сути, войдя в биологический застой, когда метаболизм, частота сердечных сокращений и дыхание замедляются до ползания, а температура тела падает.
Теперь нейробиологи Гарвардской медицинской школы обнаружили популяцию нейронов в гипоталамусе, которая контролирует поведение мышей, похожее на гибернацию, или оцепенение, впервые обнаружив нейронные цепи, которые регулируют это состояние.
В сообщении в Nature от 11 июня команда продемонстрировала, что при стимуляции этих нейронов мыши впадают в оцепенение и могут находиться в этом состоянии в течение нескольких дней. Когда активность этих нейронов блокируется, естественное оцепенение нарушается.
Другое исследование, опубликованное одновременно в Nature учеными из Университета Цукуба в Японии, также выявило аналогичную популяцию нейронов в гипоталамусе.
Лучше понимая эти процессы на мышах и других моделях животных, авторы предполагают возможность в один прекрасный день поработать над индукцией оцепенения у людей – достижение, которое может иметь широкий спектр применений, таких как предотвращение травм головного мозга во время инсульта, создание новых методов лечения. для метаболических заболеваний или даже помощи НАСА в отправке людей на Марс.
"Воображение разрастается, когда мы думаем о потенциале состояний, подобных гибернации, у людей. Можем ли мы действительно продлить жизнь?
Это способ отправить людей на Марс??"сказал со-ведущий автор исследования Синиса Хрватин, преподаватель нейробиологии в Институте Блаватника при HMS.
«Чтобы ответить на эти вопросы, мы должны сначала изучить фундаментальную биологию оцепенения и гибернации у животных», – сказал Хрватин. "Мы и другие делаем это – это не научная фантастика."
Чтобы снизить расход энергии в периоды нехватки, многие животные впадают в состояние оцепенения. Гибернация – это расширенная сезонная форма этого.
В отличие от сна, оцепенение связано с системными физиологическими изменениями, особенно с существенным падением температуры тела и подавлением метаболической активности. Хотя биологические механизмы, лежащие в основе оцепенения и гибернации, распространены в природе, они все еще плохо изучены.
Роль мозга, в частности, осталась в значительной степени неизвестной, и этот вопрос стимулировал исследовательские усилия Харватина и его коллег, в том числе со-ведущего автора Сенмяо Сан, аспиранта Гарвардской программы нейробиологии и старшего автора исследования Майкла Гринберга. , профессор Натан Марш Пьюзи и заведующий кафедрой нейробиологии Института Блаватника в HMS.
Нейронная ловушка
Исследователи изучали мышей, которые не впадают в спячку, но испытывают приступы оцепенения при недостатке пищи и низких температурах. При содержании при температуре 22 градуса по Цельсию (72 градуса по Фаренгейту) голодные мыши демонстрировали резкое падение внутренней температуры тела и значительное снижение скорости метаболизма и движений.
Для сравнения, у сытых мышей сохранялась нормальная температура тела.
Когда мыши начали впадать в оцепенение, команда сосредоточилась на гене под названием Fos, который, как ранее показала лаборатория Гринберга, экспрессируется в активных нейронах. Маркировка белкового продукта гена Fos позволила им определить, какие нейроны активируются при переходе в оцепенение во всем мозге.
Этот подход выявил широко распространенную активность нейронов, в том числе в областях мозга, которые регулируют голод, питание, температуру тела и многие другие функции. Чтобы увидеть, была ли активность мозга достаточна для запуска оцепенения, команда объединила два метода – FosTRAP и хемогенетику – чтобы генетически пометить нейроны, которые активны во время оцепенения. Позднее эти нейроны можно будет повторно стимулировать, добавив химическое соединение.
Эксперименты подтвердили, что оцепенение действительно может быть вызвано – даже у сытых мышей – повторной стимуляцией нейронов таким образом после того, как мыши оправились от первоначального периода бездействия.
Однако, поскольку этот подход помечал нейроны по всему мозгу, исследователи работали над тем, чтобы сузить область, контролирующую торпор. Для этого они разработали вирусный инструмент, который они использовали для выборочной активации нейронов только в месте инъекции.
Сосредоточившись на гипоталамусе, области мозга, ответственной за регулирование температуры тела, голода, жажды, секреции гормонов и других функций, исследователи провели серию кропотливых экспериментов.
Они систематически вводили 54 животным небольшие количества вируса, покрывающие 226 различных областей гипоталамуса, затем активировали нейроны только в инъецированных областях и искали признаки оцепенения.
Нейроны в одной конкретной области гипоталамуса, известной как avMLPA, при активации вызывали оцепенение. Стимулирование нейронов в других областях гипоталамуса не дало эффекта.
«Когда первоначальный эксперимент сработал, мы знали, что у нас что-то есть», – сказал Гринберг. «Мы получили контроль над оцепенением у этих мышей с помощью FosTRAP, что позволило нам затем идентифицировать подмножество клеток, которые участвуют в этом процессе. Это элегантная демонстрация того, как Fos можно использовать для изучения нейрональной активности и поведенческих состояний в головном мозге."
Стоящая цель
Команда далее проанализировала нейроны, которые занимают этот регион, используя секвенирование одноклеточной РНК, чтобы посмотреть на почти 50000 отдельных клеток, представляющих 36 различных типов клеток, в конечном итоге выявляя подмножество нейронов, управляющих торпором, помеченных геном-транспортером нейротрансмиттера Vglut2 и пептидом. Adcyap1.
Стимуляции только этих нейронов было достаточно, чтобы вызвать резкое снижение температуры тела и двигательной активности, основных характеристик оцепенения. Чтобы подтвердить, что эти нейроны критически важны для оцепенения, исследователи использовали отдельный вирусный инструмент для подавления активности нейронов avMLPA-Vglut2.
Это предотвратило естественное оцепенение мышей, голодавших, и, в частности, нарушило связанное с этим снижение внутренней температуры тела. Напротив, подавление этих нейронов у сытых мышей не имело эффекта.
«У теплокровных животных температура тела строго регулируется», – сказал Сан. "Например, падение температуры на пару градусов у человека приводит к переохлаждению и может быть смертельным. Однако оцепенение обходит это правило и позволяет резко упасть температуре тела. Изучение оцепенения у мышей помогает нам понять, как можно управлять этой увлекательной особенностью теплокровных животных с помощью нейронных процессов."
Исследователи предупреждают, что их эксперименты не убедительно доказывают, что один конкретный тип нейрона контролирует оцепенение, сложное поведение, которое, вероятно, включает в себя множество разных типов клеток. Однако, идентифицируя конкретную область мозга и подмножество нейронов, участвующих в этом процессе, ученые теперь имеют точку входа для усилий по лучшему пониманию и контролю состояния у мышей и других моделей животных, говорят авторы.
В настоящее время они изучают долгосрочные эффекты оцепенения на мышей, роль других популяций нейронов и лежащие в основе механизмы и пути, которые позволяют нейронам avMLPA регулировать оцепенение.
«Наши открытия открывают дверь к новому пониманию того, что такое оцепенение и гибернация, и как они влияют на клетки, мозг и тело», – сказал Хрватин. «Теперь мы можем тщательно изучить, как животные входят в эти состояния и выходят из них, определять лежащую в основе биологию и думать о применении у людей.
Это исследование представляет собой один из ключевых шагов на этом пути."
Последствия того, что однажды человек сможет вызвать оцепенение или гибернацию, если когда-либо будет осознан, очень серьезны.
«Еще слишком рано говорить, можем ли мы вызвать такое состояние у человека, но это цель, которая может быть стоящей», – сказал Гринберг. "Это может потенциально привести к пониманию приостановленной анимации, метаболического контроля и, возможно, увеличения продолжительности жизни. В частности, приостановленная анимация – обычная тема в научной фантастике, и, возможно, когда-нибудь от нее будет зависеть наша способность путешествовать по звездам."
Среди дополнительных авторов – Орен Уилкокс, Ханки Яо, Аврора Лавин-Питер, Марсело Чикконет, Елена Асад, Микаэла Палмер, Сейдж Аронсон, Александр Бэнкс и Эрик Гриффит.
Исследование было поддержано Национальными институтами здравоохранения (R01 NS028829, R01 MH114081, R01 DK107717) и премией выдающегося ученого Уоррена Альперта.