Обе клетки дифференцируются от одних и тех же предшественников – наивных CD4 Т-клеток – и начало их превращения в клетки Th17 или Treg начинается с одного и того же сигнала. Впоследствии происходит решение судьбы, как на развилке дорог, управляя изменяющимися клетками CD4, чтобы они стали либо воспалительными Т-клетками, либо регуляторными Т-клетками.
Новое доклиническое исследование под руководством доктора философии Лори Харрингтон.D., доцент кафедры клеточной биологии, развития и интегративной биологии Университета Алабамы в Бирмингеме, показывает ключевую роль клеточного метаболизма в регулировании этого решения судьбы, решения, которое происходит на очень ранней стадии активации CD4 Т-клеток. Это открывает возможность того, что манипулирование клеточным метаболизмом Т-клеток может обеспечить новое, многообещающее терапевтическое вмешательство для регулирования баланса между патогенными Th17 и Treg-клетками при хронических аутоиммунных нарушениях.
Исследование опубликовано в журнале Cell Reports.
Было известно, что после активации Т-клетки быстро увеличивают метаболизм, включая гликолиз и окислительное фосфорилирование митохондрий, или OXPHOS, для удовлетворения энергетических потребностей дифференцировки.
Но точный вклад OXPHOS в дифференцировку Th17 не был определен.
Исследователи UAB и один их коллега из Нью-Йоркского университета обнаружили, что АТФ-связанное митохондриальное дыхание во время дифференцировки Th17 имеет важное значение для активации гликолиза и метаболизма цикла TCA.
Поразительно, что также было важно способствовать воспалению центральной нервной системы с помощью Th17, как показано на мышиной модели рассеянного склероза.
В модели экспериментального аутоиммунного энцефалита на мышах клетки Th17 вызывают прогрессирование заболевания. Для эксперимента собранные CD4 Т-клетки дифференцировали с использованием комбинации Th17-поляризующих цитокинов. Одна группа была поляризованным контролем, а одна группа была поляризована в присутствии олигомицина, ингибитора митохондриального OXPHOS.
Затем Т-клетки переносили экспериментальным мышам. Мыши, получавшие Т-клетки, обработанные олигомицином в условиях поляризации, показали значительно более позднее начало заболевания и снижение тяжести заболевания. Обе группы Т-клеток активно размножались после переноса.
В механистических экспериментах исследователи детализировали ранние молекулярные события, которые различаются между клетками, поляризованными в присутствии или в отсутствие олигомицина. К ним относятся наборы генов, которые регулируются с повышением или понижением, наличие или отсутствие клеточных маркеров Th17 или Treg, экспрессия сигнатурных факторов транскрипции, необходимых для дифференцировки Th17, и экспрессия продуктов генов, которые играют роль в передаче сигналов рецептора Т-клеток.
Сюрприз был найден в сроках решения судьбы.
В эксперименте CD4 Т-клетки подвергались воздействию Th17-поляризационных условий, в которых олигомицин присутствовал только в течение первых 24 часов. Затем их промывали и позволяли продолжить дифференцировку в условиях поляризации.
Эффектом этого кратковременного воздействия олигомицина были Т-клетки, у которых отсутствовали маркеры Th17, и вместо этого проявлялись признаки Treg-клеток, включая экспрессию Foxp3. Таким образом, короткое раннее воздействие олигомицина запечатлело решение судьбы Foxp3.
В целом, по словам Харрингтона, «ингибирование митохондриального OXPHOS устраняет патогенность Th17 в мышиной модели рассеянного склероза и приводит к образованию функционально подавляющих Treg-клеток в условиях Th17."