Клетки рака яичников взаимодействуют, чтобы метастазировать: исследователи выявили ранее неизвестный механизм, который способствует распространению рака

Новое исследование, проведенное учеными Гарвардской медицинской школы, показывает, что такое разнообразие клеток также может играть решающую роль в способности рака проникать в отдаленные участки тела, процесс, известный как метастазирование.
Исследование, проведенное на мышах и опубликованное в Nature Communications, определяет временное кооперативное взаимодействие между клетками рака яичников, которое позволяет неметастатическим опухолевым клеткам метастазировать.

Команда выделила субпопуляции клеток опухолей яичников человека и обнаружила, что ни одна из них не способна самостоятельно образовывать метастатические опухоли. Но когда определенные субпопуляции смешивались, кооперативное биохимическое взаимодействие между клетками действовало как переключатель, который запускал метастазирование.

Полученные данные проливают свет на новый механизм, который способствует распространению опухоли, и открывают новые возможности для исследований, направленных на предотвращение или разработку целевых методов лечения одной из самых смертоносных особенностей рака.
«Перекрестные помехи между безобидными клетками внутри опухоли могут играть ключевую роль в определении метастатической способности рака», – сказала старший автор исследования Джоан Брюгге, профессор клеточной биологии Луизы Фут Пфайффер в Институте Блаватника при HMS.

«Этот механизм необходимо учитывать при попытках определить соответствующие терапевтические цели для чрезвычайно сложной проблемы блокирования метастазов», – сказал Брюгге, который также является со-директором Центра Людвига в Гарварде.
Поскольку ученые работают над тем, чтобы лучше понять роль клеточного разнообразия в опухолях, данные намекнули на то, что клетки могут сотрудничать, чтобы увеличить скорость роста и распространения.

Однако подробности того, как это происходит, до сих пор оставались неясными.
Чтобы провести расследование, Брюгге и его коллеги во главе с первым автором Сухой Наффар-Абу Амарой, научным сотрудником HMS в области клеточной биологии, изучили характеристики индивидуумов и смесей субпопуляций раковых клеток, взятых из одной и той же опухоли.

Они сосредоточились на клеточной линии, полученной из рака яичников человека, который, как известно, образует метастатические опухоли при трансплантации мышам. Команда выделила множество отдельных клеток и расширила каждую клетку до популяции идентичных клонов.

Основываясь на различиях в форме и росте клеток, они выбрали 11 из этих популяций для исследования.
Временная командная работа
Когда команда ввела смесь всех 11 клональных популяций в брюшную полость мышей, они наблюдали устойчивый рост и образование метастатических солидных опухолей на разных органах, как и ожидалось.

Однако, когда каждую популяцию вводили индивидуально, только один клон, названный CL31, демонстрировал значительный рост.

Остальные либо оставались на прежнем уровне, их численность уменьшилась, либо полностью вымерли.
Примечательно, что ни один из клонов, включая CL31, не был способен самостоятельно образовывать солидные метастатические опухоли.
«Все клоны, кроме одного, умерли при индивидуальном введении, и единственный способ получить метастазы – это смешать популяции», – сказал Брюгге. "Мы понятия не имели, что будем наблюдать за тем, что делаем, и это был феномен, который заставлял нас годами лучше понимать."
Чтобы определить, как смешанные раковые клетки приводят к распространению опухоли, а отдельные субпопуляции – нет, команда пометила каждый клон уникальным штрих-кодом ДНК и изучила состав метастатических опухолей.

Первоначально все 11 клонов присутствовали примерно в одинаковом количестве после трансплантации мыши. Но через несколько недель более 80 процентов клеток были клонами CL31.

К 10 неделе образовались метастатические опухоли, которые почти полностью состояли из CL31. Этот результат в сочетании с дополнительными экспериментами предоставил убедительные доказательства того, что взаимодействия между клональными популяциями каким-то образом позволяли клеткам CL31 становиться метастатическими.
Генетический анализ показал, что клетки CL31 обладают исключительно амплифицированными уровнями гена ERBB2, который кодирует фактор роста, называемый HER2, который участвует в определенных типах рака груди.

Примечательно, что когда исходная опухоль была генетически проанализирована в целом, исследователи увидели небольшие популяции клеток с амплифицированным ERBB2, подтверждая, что подход клонирования одной клетки успешно идентифицировал редкие клетки исходной опухоли.
В поисках факторов, активирующих ERBB2 в клетках CL31, исследователи остановились на сигнальном белке, называемом амфирегулином, который обнаруживается в повышенных количествах при поздних стадиях рака яичников и имеет плохой прогноз.
Команда определила конкретную клональную популяцию, которая экспрессирует высокие уровни амфирегулина.

При введении вместе с CL31 смеси этих двух клеточных субпопуляций было достаточно, чтобы вызвать метастазы. Это кооперативное взаимодействие с участием амфирегулина помогло CL31 проникнуть в другие органы и колонизировать их.

Но эта совместная работа была только временной, так как CL31 вскоре переиграла своего партнера. Через несколько недель в опухолях остались только клетки CL31.

Дальнейшие эксперименты показали, что воздействия амфирегулина в течение короткого промежутка времени после инъекции CL31 достаточно, чтобы действовать как переключатель, который позволяет CL31 образовывать метастатические опухоли.
«Идентификация молекулярного механизма, лежащего в основе клонального сотрудничества, была сложной задачей, – сказал Наффар-Абу Амара. "Многие рабочие гипотезы возникли и умерли, но в конце концов кусочки головоломки начали становиться на свои места. Наблюдение за окончательным выравниванием строительных блоков было очень захватывающим и удовлетворительным этапом в нашем исследовании."

Долгий путь
По словам авторов, идентификация этого ранее неизвестного механизма, вызывающего метастазирование, теперь открывает новые направления исследований, позволяющих лучше понять процесс и найти новые подходы к его контролю.
Команда провела эксперименты, которые показали, что блокирование способности клеток CL31 распознавать амфирегулин может препятствовать образованию солидных метастатических опухолей. Однако, по мнению Брюгге и его коллег, прежде чем рассматривать какие-либо потенциальные клинические применения, необходимо ответить на множество вопросов.

Результаты исследования были основаны на клеточных и мышиных моделях, и необходимы дополнительные исследования, чтобы подтвердить, аналогичен ли механизм у людей. В отличие от большинства других видов рака, раковые клетки яичников растут и распространяются в жидкости брюшной полости, образуя твердые метастатические опухоли на поверхностях таких участков, как диафрагма и поджелудочная железа.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, играют ли аналогичные механизмы роль в раковых заболеваниях, которые распространяются через кровь или лимфатическую систему.
По словам авторов, результаты также помогают лучше понять поведение и взаимодействие различных типов клеток в опухолях. Эта динамика все чаще становится причиной непредсказуемой лекарственной чувствительности, лекарственной устойчивости и таких свойств, как метастазирование. Таким образом, метастазирование рака яичников предлагает интересную модель для изучения эволюционной динамики сотрудничества между раковыми клетками, пишут авторы.

Кроме того, исследование подчеркивает важность животных моделей в изучении рака. Как правило, исследование метастазов включает сравнение первичной опухоли и метастатической опухоли, что может не включать информацию о зависимых от времени взаимодействиях.

«Поскольку это взаимодействие было временным, стандартные подходы к сравнению первичных и метастатических опухолей неосуществимы», – сказал Брюгге. "Мы были бы слепы к такому механизму без использования животных моделей и отдельных клональных популяций клеток."
Дополнительные авторы исследования: Хендрик Куикен, Лаура Селфорс, Тимоти Батлер, Марко Люнг, Чеук Леунг, Элейн Кун, Теодора Коларова, Карина Хейдж, Крипа Ганеш, Ричард Панайоту, Розмари Фостер, Бо Руэда, Афина Актипис, Пол Спеллман, Тан Инс. , Джоан Ксиу, Мэтью Оберли, Зоран Гаталика, Николас Навин, Гордон Миллс и Родрик Бронсон.

Исследование было поддержано Национальным институтом рака (грант CA181543), Dr. Мириам и Шелдон Джи.

Фонд медицинских исследований Адельсона, доктор медицины Андерсон (гранты R50 CA221675, R33CA214310 и OC130649), Институт рака Найта и Национальный институт неврологических расстройств и инсульта (гранты NS072030, 5T32GM07133 и 129098-RSG-16-092-01-TBG).

2 комментария к “Клетки рака яичников взаимодействуют, чтобы метастазировать: исследователи выявили ранее неизвестный механизм, который способствует распространению рака”

Оставьте комментарий