Исследования в Институте, объединяющие опыт клеточной сигнализации, аутофагии, масс-спектрометрии и визуализации, разрешили фундаментальный вопрос о том, останавливается ли процесс рециклинга клеток во время деления клеток. Кроме того, исследователи определили задействованные механизмы и описали, как обычная система репрессии и специфическая для митоза репрессия аутофагии взаимосвязаны. Исследование, проведенное группой Саймона Кука в программе исследования сигналов в Институте, опубликовано сегодня в журнале Molecular Cell.
Аутофагия – это процесс вторичной переработки клеток, который уравновешивает доступность клеточных строительных блоков со спросом. Если спрос превышает доступность, аутофагия гарантирует, что несущественные компоненты будут сломаны и перепрофилированы.
Аутофагия важна для наших клеток, поскольку она позволяет клеткам справляться со стрессом, таким как снижение доступности питательных веществ. Это крайне важно для правильного развития эмбриона, а проблемы с аутофагией связаны с широким спектром заболеваний и расстройств. Действительно, предполагается, что подавление аутофагии во время митоза, описанное здесь, обеспечивает защиту генома в этот уязвимый период, предотвращая геномную нестабильность, характерную для старения и рака.
«Объединение опыта различных групп здесь, в Институте, позволило нам дать окончательный ответ на вопрос, подавляется ли аутофагия во время митоза. Кроме того, мы смогли описать задействованные механизмы, чтобы обеспечить более четкое понимание того, что на самом деле происходит », – сказал д-р Саймон Кук, руководитель группы исследовательской программы Института сигнализации.
Исследователи использовали флуоресцентные маркеры и визуализацию живых клеток человеческих клеточных линий, чтобы однозначно продемонстрировать, что аутофагия подавляется во время митоза.
В обычных условиях, когда клетка не делится, белковый комплекс mTORC1 подавляет аутофагию, когда в клетке доступно достаточное количество аминокислот для удовлетворения ее потребностей в синтезе белка.
Однако, как только уровень аминокислот падает, mTORC1 инактивируется. Это снимает подавление и срабатывает аутофагия, генерируя аминокислоты и другие строительные блоки, чтобы гарантировать удовлетворение потребностей клетки.
В процессе деления клетки ДНК клетки, которая обычно защищена в ядре, высвобождается в более широкое клеточное пространство. Было предложено сделать ДНК уязвимой для переваривания и повреждения в результате аутофагии, что побудило предыдущих исследователей утверждать, что аутофагия должна подавляться во время деления клетки, чтобы поддерживать целостность генома.
Эта концепция была оспорена другими, которые сообщили, что аутофагия сохранялась во время процесса разделения.
Исследователи института обнаружили, что во время митоза установленный механизм репрессии аутофагии с помощью mTORC1, реагирующий на питательные вещества, отсутствует.
Вместо этого он был заменен ключевым регулятором самого митоза, CDK1, который не реагирует на депривацию питательных веществ. Это приводит к разъединению условного контроля над аутофагией, полностью останавливая аутофагию до тех пор, пока не завершится процесс деления клеток.
Ричард Одл, первый автор статьи, который выполнил эту работу, будучи аспирантом в группе Саймона Кука, сказал: «Используя установленные модели аутофагии и mTORC1, разработанные группой Ктистакиса, мы смогли показать отсутствие аутофагосом ( фабрики по переработке клеток) во время митоза. Кроме того, наша идентификация переключения регуляции с mTORC1 на CDK1 обеспечивает фундаментальное новое понимание аутофагии во время митоза и ясность для связанных областей исследований в будущем."