Миелоидные клетки – это тип белых кровяных телец, убивающих таких захватчиков, как бактерии и рак. «В контексте рака миелоидные клетки способствуют росту опухоли и подавляют активность Т-лимфоцитов», – говорит Винит Гупта, доктор философии, профессор и заместитель председателя по исследованиям и инновациям кафедры внутренней медицины Медицинского колледжа Раша.
Гупта и Джудит Варнер, доктор философии из онкологического центра Мура при Калифорнийском университете в Сан-Диего (UCSD) в Калифорнии, были соавторами-корреспондентами исследования.
Самиа Хан, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Гупты; и Майкл Шмид, доктор философии, и Меган Канеда, доктор философии, с UCSD, были соавторами.
Рак привлекает вредные миелоидные клетки, подавляя полезные
Исследования Гупты в основном сосредоточены на интегринах, типе белков, которые являются клеточными рецепторами и регулируют ряд биологических процессов. В этом исследовании исследователи изучали интегрин CD11b, который я представляю на миелоидных клетках и обычно помогает миграции миелоидных клеток и его способность бороться с болезнями.
Здесь исследователи обнаружили, что CD11b способствует развитию миелоидных клеток в один подтип, макрофаг M1, который функционирует соответствующим образом, подавляя рост опухоли. Однако опухоли часто подавляют активность CD11b, что приводит к развитию миелоидных клеток в клетки другого типа, макрофаги M2.
Эти клетки фактически отражают Т-клетки, которые жизненно важны для борьбы с болезнями, а M2 также секретируют факторы роста и способствуют развитию новых кровеносных сосудов, которые позволяют раку расти и метастазировать.
В предыдущих исследованиях агенты, разработанные для активации Т-клеток, были «чрезвычайно эффективны в контроле роста опухоли», говорит Гупта, но этот подход, известный как иммунотерапия, не привел к универсальному лечению рака. Охота продолжается.
Исследование показало, что CD11b играет решающую роль в регуляции миелоидных клеток
В этом исследовании команда исследовала, как изменение активности CD11b влияет на поведение миелоидных клеток при наличии рака, и можно ли это использовать в качестве новой стратегии лечения рака.
Используя небольшую молекулу лейкадгерина-1 (LA-1), обнаруженную в лаборатории Гупта, которая в организме активирует CD11b, исследователи разработали терапию, которая может усилить функцию CD11b, чтобы способствовать борьбе с болезнями миелоидных клеток типа M1. помогает создать микросреду в месте опухоли, где Т-клетки могут проникать и атаковать рак.
В исследовании использовались два типа генетически измененных мышей. Одна серия экспериментов была проведена на нормальных мышах, у которых отсутствовал CD11b.
Пересаженные опухоли у этих мышей росли намного больше по сравнению с опухолями у мышей дикого типа (нормальных), что позволяет предположить, что CD11b сдерживает рост опухоли.
Исследуя причину этого различия, команда обнаружила, что CD11b играет решающую роль в регуляции поляризации миелоидных клеток в макрофаги M1 или M2. В отсутствие CD11b большинство миелоидных клеток в опухолях относились к подтипу M2, которые помогают опухоли расти и распространяться.
Повышение активности CD11b помогло уменьшить рост опухоли
В другом эксперименте команда использовала LA-1 для повышения активности CD11b сверх нормального уровня у мышей дикого типа (нормальных) и обнаружила, что это увеличение вызывает значительное снижение роста опухоли у обработанных животных.
Затем, чтобы убедиться, что их фармакологическое вмешательство было напрямую связано с эффектами LA-1 на CD11b, они создали мышь с «точечной мутацией» (генетическая мутация в одном остатке в последовательности белка CD11b) и создали ситуацию в которых CD11b был активен все время (что обычно не происходит) у генетически модифицированных животных.
«Повышение активности CD11b у мышей с точечной мутацией имитирует усиление активности CD11b у нормальных мышей при введении LA-1», – говорит Гупта. "Результаты были такими же", – говорит Гупта. В обоих случаях опухоли резко сократились, что указывает на активацию CD11b в качестве новой мишени для иммунотерапии рака.
В этом исследовании LA-1 показал большие перспективы, хотя, по словам Гупты, пройдут годы, прежде чем лечение на основе этой молекулы станет доступным для пациентов. Результаты очень обнадеживающие и будут и дальше мотивировать команду применять этот новый подход к разработке методов лечения пациентов.
Другими членами исследовательской группы для исследования были Меган М. Канеда, Паулина Патрия, Райан Шепард, Тиани л. Луи, Гюнхви Ву, Крис Лим, Дэвид А. Череш и Сударшан Ананд из UCSD; M. Хафиз Фариди, Тереза Герати и Ануграха Раджагопалан из Раша; и Сима Гупта, Роберто Васкес-Падрон и Мансур Ахмед из Медицинского факультета Университета Майами Миллер во Флориде.