"Большой вопрос в этой области был: почему остальные не отвечают?"- говорит Румела Чакрабарти, доцент Школы ветеринарной медицины Пенсильвании.
В новой статье в Nature Cell Biology Чакрабарти и его коллеги освещают молекулярные детали в действии. Они обнаружили сигнальный путь, который можно было бы использовать у пациентов с TNBC для более целенаправленной терапии в будущем.
Используя мышиную модель болезни, которая имитирует ключевые характеристики болезни человека, они показали, что потеря активности белка ELF5 способствует активности другого белка, рецептора гамма-интерферона 1. Стабилизированный рецептор гамма-интерферона 1 приводит к активации передачи сигналов гамма-интерферона, что, в свою очередь, приводит к увеличению агрессивности и распространению опухоли, что можно смягчить с помощью терапевтических средств, блокирующих передачу сигналов гамма-интерферона.
«Это было откровением, – говорит Чакрабарти, – потому что часто гамма-интерферон оказывает защитное действие при раке и обычно назначается некоторым пациентам в качестве лечения рака. Он хорошо работает при определенных типах рака, но для определенных подтипов тройного отрицательного рака груди мы видим, что блокирование гамма-интерферона может быть лучшей стратегией для пациентов."
Чакрабарти хорошо знал биологию белка ELF5. Она начала изучать его более десяти лет назад в качестве постдокторанта в Государственном университете Нью-Йорка в Буффало, обнаружив, что его нормальная функция поддерживает беременность и лактацию. Совсем недавно, в 2012 году она и ее коллеги опубликовали предыдущий отчет в Nature Cell Biology, показывающий, что ELF5 может подавлять ключевой переход, который происходит, чтобы позволить раку груди распространяться.
Эта более ранняя работа, однако, не была сосредоточена конкретно на TNBC, отчасти потому, что ученым не хватало эффективной мышиной модели. В течение трех лет команда Чакрабарти разработала доклиническую модель TNBC, которая резюмировала два отличительных признака заболевания: его склонность к распространению и приток иммунных клеток, который сопровождает рост опухоли.
В текущем исследовании исследователи обнаружили, что, когда опухоли этих мышей TNBC также утратили функцию белка ELF5, течение их болезни еще больше напоминало течение болезни пациента. «Потеря ELF5 сделала болезнь очень метастатической и очень агрессивной», – говорит Чакрабарти.
Чтобы выяснить молекулярные явления, которые привели к более опасной форме TNBC, Чакрабарти и его коллеги исследовали РНК, которая экспрессировалась в опухолевых клетках мышей TNBC, опухоли которых утратили экспрессию ELF5. Они обнаружили повышенную активность пути интерферон-гамма, вызванную, по их мнению, увеличением экспрессии рецептора этого белка. Эта потеря также привела к накоплению нейтрофилов, типа иммунных клеток, которые обладают функцией подавления иммунитета.
Напротив, нормальные клетки молочной железы, которые сохранили ELF5, имели низкий уровень передачи сигналов гамма-интерферона.
Блокирование этой передачи сигналов с помощью антитела против рецептора 1 интерферона гамма или путем генетических манипуляций с опухолевыми клетками для экспрессии более низких уровней рецептора привело к более медленному росту и распространению опухолей.
Наконец, чтобы определить, могут ли эти результаты на мышиной модели иметь отношение к людям, исследовательская группа изучила генетические данные и данные о белках пациентов, чтобы определить их уровень экспрессии рецептора ELF5 и гамма-интерферона. Пациенты с более низким уровнем ELF5 и более высоким уровнем рецепторов, по их наблюдениям, жили хуже; их раковые образования имели тенденцию быстрее распространяться по их телам.
Полученные данные, по словам Чакрабарти, должны быть внимательно рассмотрены врачами, которые используют гамма-интерферон и иммунотерапию для лечения больных раком.
«Это говорит нам о том, что нам нужно более избирательно нацеливаться на пациентов, когда мы лечим их», – говорит Чакрабарти. "Может случиться так, что если у кого-то низкий ELF5, ему следует назначить терапию, блокирующую передачу сигналов интерферона-гамма, в дополнение к их иммунотерапии."
В будущей работе группа Чакрабарти углубится в иммунологию TNBC, изучая роль, которую различные иммунные клетки играют в развитии метастазирования рака и агрессии. Они также надеются увидеть, верно ли то, что они обнаружили в отношении передачи сигналов интерферона гамма в TNBC, в отношении других типов опухолей, таких как рак почек и яичников.