Исследование, опубликованное 9 мая 2019 г. в Stem Cell Reports, показало важность конкретной генетической вариации, которая влияет на экспрессию гена VEGFA. Продукт этого гена, белок VEGFA, известен тем, что поддерживает рост новых кровеносных сосудов – процесс, который при AMD идет наперекосяк.
Используя эту новую модель AMD, исследователи определили, что конкретная генетическая вариация в области генома, которая регулирует экспрессию гена VEGFA, снижает количество продуцируемых VEGFA и напрямую способствует развитию AMD.
«Мы начали не с гена VEGFA, когда искали генетические причины AMD», – сказала старший автор Келли А. Фрейзер, доктор философии, профессор педиатрии и директор Института геномной медицины Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего. "Но мы были удивлены, обнаружив, что, взяв образцы всего от шести человек, эта генетическая вариация явно стала причинным фактором."Фрейзер руководил исследованием вместе с соавторами Эрин Н. Смит, доктор философии, и Агнешка Д’Антонио-Хроновска, доктор философии, оба ученых в своей лаборатории.
AMD включает медленное разрушение клеток, составляющих макулу, которая является частью сетчатки, области в задней части глаза, которая отправляет информацию в мозг. Наиболее распространенное лечение AMD – это инъекции препарата, подавляющего VEGF.
Эта терапия блокирует образование новых кровеносных сосудов и утечку из аномальных сосудов.
«Поскольку современные методы лечения AMD работают путем ингибирования VEGF, мы знали, что VEGF участвует в AMD», – сказала Д’Антонио-Хроновска. «Но мы были удивлены, что этот причинный вариант приводит к снижению экспрессии VEGFA до начала ВМД, и это открытие потенциально может иметь отношение к лечению ВМД с использованием терапевтических средств против VEGF."
Модель «глаз в чашке» была создана из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК). Сначала исследователи получили образцы кожи участников, а затем преобразовали клетки кожи в ИПСК в качестве промежуточного звена.
Как и все стволовые клетки, ИПСК могут как самообновляться, производя больше ИПСК, так и дифференцироваться в особый тип клеток. С помощью правильного коктейля из молекул и факторов роста исследователи специально уговорили ИПСК превратиться в клетки сетчатки.
Полученная в результате модель «глаз в чашке» приобрела физиологические и молекулярные характеристики, аналогичные нативным клеткам сетчатки, включая многоугольную форму и пигментацию.
Затем команда собрала молекулярные данные, включая транскрипты РНК и эпигенетическую информацию, из моделей сетчатки. Они объединили эти новые данные с дополнительными опубликованными данными 18 взрослых с и без ВМД. Генетическим вариантом, наиболее тесно связанным с AMD, был rs943080, специфическая генетическая вариация, которая влияет на экспрессию гена VEGFA, изменяя активность отдаленной области генома.
У пяти из шести участников была одна копия rs943080, а у одного человека – две копии варианта гена.
Команда сделала все свои данные общедоступными, что дало исследователям по всему миру возможность дополнительно изучить молекулярные особенности этих клеток сетчатки, полученных из ИПСК.
Они планируют разработать эту модель сетчатки для большего числа людей и использовать ее для исследования других генов, участвующих в AMD.
Соавторы исследования: Уильям В. Гринвальд, Виктор Борха, Хироко Мацуи, Паола Бенальо, Маттео Д’Антонио, Радха Айягари – все в Калифорнийском университете в Сан-Диего; Лана Р. Агиар, Калифорнийский университет в Сан-Диего и Католический университет Бразилии; Роберт Пог, Католический университет Бразилии; Шьяманга Борооа, Калифорнийский университет в Сан-Диего и Эдинбургский университет.